Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu 28 Ağustos 2013 Çarşamba Uzm. Dr. Emek Uyur Yalçın

2. Sabah Toplantısı Çocuk NörolojisiOlgu Sunumu Dr. Emek Uyur Yalçın

3. 4 yaş, 2/12 ay erkek hasta • Şikayeti: Uyku hali, dengesizlik, yürüyememe

4. Hikayesi: • Yaklaşık 10 gün önce ateş yüksekliği gelişen hasta, özel bir sağlık kuruluşuna başvurmuş. ÜSYE tanısı ile hastaya başlanan antibiyoterapi (amoksisilin) sonrasında hastanın ateşi 2 gün içinde düşmüş. • Ancak daha sonra; hastanın uyku hali, yürüyememe, aşırı halsizlik ve idrar kaçırma şikayetleri ortaya çıkmış. Bunun üzerine tekrar hastaneye başvuran hasta 1 gün süre ile yatırılmış ve hastaya farklı bir antibiyoterapi (sefprozil) başlanmış.

5. Hikayesi: • Ateşi düşmesine rağmen uyku hali devam eden ve denge kaybı belirginleşen hasta, ileri tetkik ve tedavi için Kocaeli Üniversitesi Hastanesi’ne yönlendirilmiş.

6. Özgeçmiş: • Prenatal: Annenin 2. gebeliği. Gebeliği boyunca düzenli doktor kontrolü var. Takiplerinde bir patoloji saptanmamış. Gebelik sırasında sigara, alkol, madde kullanımı, radyasyon maruziyeti, idrar yolu enfeksiyonu, döküntülü veya ateşli hastalık geçirme öyküsü yok. • Natal: Özel Konak Hastanesinde,38 haftalık term, C/S ile, 2690 gram olarak doğmuş. • Postnatal: Doğar doğmaz ağlamış. Küvöz bakımı almamış. İkter, siyanoz öyküsü yok.

7. Özgeçmiş: • Beslenme: 16 ay anne sütü almış, 8. ayda ek gıdaya geçmiş. D vit ve Fe kullanmış. • Büyüme-gelişme: 2 aylıkken başını tutmuş, 6 aylıkken desteksiz oturmuş,1 yaşında yürümüş, ilk kelimelerini 14 aylıkken söylemiş, cümle kurması 2 yaşında. • Aşılar: Aşıları tam • Geçirdiği hastalıklar: 25 günlükken rotavirüs enfeksiyonu nedeni ile hastanede yatarak tedavi görmüş. Beta talasemi minör tanısı mevcut. • Alerji: Özellik yok.

8. Soygeçmiş: • Anne: 33 yaşında, SS. • Baba: 34 yaşında, SS, Beta Talasemi minör. • Anne ve baba arasında akrabalık ilişkisi yok. • 1. çocuk: 27 haftalıkken intrauterin exitus(?) • 2. çocuk: Hastamız. • 3. çocuk: 2 yaşında kız, SS. • Dede: Koroner arter hastalığı

9. Fizik Muayane: • Vital bulgular: • Ateş: 36.2°C • Tansiyon: 90/60 mm Hg • Nabız:96/dak • DSS: 20/dak • Antropometrik ölçümler: • Boy: 98 cm (10-25 p.) • Ağırlık: 16 kg (25-50 p.) • Baş Çevresi: 49 cm ( 25-50 p.)

10. Fizik Muayene: • Genel durum: Orta-kötü. • Cilt: Turgor, tonus doğal.İkter, siyanoz, peteşi, purpura, ödem yok. • Baş boyun: Saçlı deri doğal. Kafa yapısı simetrik. Boyunda kitle ve LAP yok. • Gözler: Işık refleksi bilateralmevcut.Pupiller izokorik. Konjonktivalar ve skleralar doğal. • Kulak-burun- boğaz: Bilateral kulak zarları doğal. Burun tıkanıklığı, akıntısı yok. Orofarenks ve tonsiller doğal • Kardiyovasküler: S1 S2 doğal, S3 yok, üfürüm yok, KTA 5.interkostal aralıkta • Solunum sistemi: Her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor. Solunum sesleri doğal,ral yok, ronküs, ekspiryum uzunluğu yok. • Gastrointestinal sistem: Batın normal bombelikte.Barsak sesleri normoaktif. Defans, rebound yok. Hepatomegali ve splenomegali yok. Traube alanı açık. • Genitoüriner sistem: Haricen erkek, testisler bilateral skrotumda.

11. Fizik Muayene: • Nörolojik muayene: • Bilinci açık, ancak uykuya meyilli (Glasgow:13), kooperasyonu zayıf, orientasyonu tam olarak değerlendirilemedi. • Trunkal ataksi:(+), ataksik yürüyüşü mevcut. • Kranyal sinir muayenesi intakt, nistagmus yok, • Derin tendon refleksleri artmış, klonus yok, plantar yanıtı bilateral fleksör, • Dismetri ve disdiyadokinezi değerlendirilemedi. • Kas gücü muayenesi net olarak değerlendirilemedi. • Gag refleksi:(+) • Ense sertliği:(+).

12. Laboratuvar: • WBC: 9.39x103/uL • NEU: 5.02x103/uL • RBC:5.5x106/uL • HGB: 9.68 g/dL • HCT: % 30.6 • MCV: 55.6 fL • PLT: 457x103/uL • CRP:0.03 mg/dl • Sedimentasyon:19 mm/h

13. Laboratuvar: • BUN:10 mg/dl • Kreatinin:0.46 mg/dl • Ürik Asit:5.1 mg/dl • Glukoz:76 mg/dl • Ca:9.8 mg/dl • Mg:2.42 mg/dl • Na:140 mmol/dl • K:4.2 mmol/dl • Cl:107 mg/dl • P:4.3 mg/dl • T.Bil:0.4 mg/dl • D.Bil:0.1 mg/dl • ALT:23 U/L • AST:7 U/L • T.prot:7.2 g/dl • Albumin:3.8 g/dl • Toksik ilaç taraması: Negatif • Amonyak ve laktat: Normal • TANDEM-MSMS: Normal

14. Laboratuvar: • Göz dibi muayenesi: Normal • BOS İncelemesi: • BOS basıncı normal, rengi berrak • BOS protein:49.6 mg/dl • BOS glukozu:54 mg/dl (eş zamanlı kan şekeri:89 mg/dl) • Direkt bakıda:4 lökosit, 7-8 adet eritrosit • Gram boyamada: Her alanda 1-2 lökosit ve eritrosit • BOS kültürü, BOS herpes ve enterovirüs PCR çalışılması için tetkik gönderildi.

15. Olağan dışı bulgular: • Yaklaşık 10 gün önce başlayan ateşli bir enfeksiyon öyküsü. • Ateşi düştükten sonra yaklaşık bir hafta süren iyilik halini takiben ortaya çıkan uyku hali ve dengesizlik. • FM’sinde; konfüzyon, ense sertliği, ataksi.

16. Ön tanı: ???

17. Ayırıcı Tanı: • Meningoensefalit • İntoksikasyon • ADEM • Metabolik nedenli ensefalopati • Otoimmunensefalit

18. Nörogörüntüleme: • Kranyal MR (kontrastlı) : Normal • Spinal MR (kontrastlı): Normal

19. Klinik Seyir: 1. gün • Hasta Ç. Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı ile konsülte edilerek, hastaya seftriakson ve asiklovir tedavisi başlandı. • BOS kültürü ve BOS herpes-enterovirüs PCR sonuçları çıkana kadar, antibiyoterapiye devam edilmesine karar verildi.

20. Laboratuvar: • B12:524 pg/ml • Folat:3.93 ng/ml • Ferritin:55.6 • Serbest T4:0.6 ng/dL (0.6-1.2) • TSH:0.68 mIU/L (0.34-4.53) • Anti-TPO:22.3 IU/ml (0-9) • Anti-TG:25.2 IU/ml (0-4) • ANA: Negatif • Anti-ds-DNA: Negatif

21. Klinik Seyir: 2. gün • Uyanıklık EEG: Uyanıklık zemin aktivitesi 2-3 Hz, yüksek amplitütlü, delta frekansında yavaş dalgalar izlendi. • Hastanın kol ve ellerinde istemsiz hareketleri başladı. • Mutizm gelişti.

22. EEG:

24. Başka bir ön tanı: ???

25. Klinik Seyir: 3. gün • İ. Ü. İTF DETAE Sinirbilim AD’na paraneoplastik ve otoimmun ensefalit paneli gönderildi. • IVIG: 0.4 gram/kg/doz (5 gün) • Pulse steroid: 30 mg/kg/doz (5 gün) • Kurşun düzeyi (kan): 5.7 mcg/dl (normal)

26. Klinik Seyir:3. gün: • Hastanın gag refleksi yeterli olmadığı için, hasta nazogastrik sonda ile beslenmeye başlandı. • Hasta sol kolda ve sol ağız kenarında kasılma şeklinde fokal nöbet geçirdi. Karbamazepin başlandı.

27. Klinik Seyir: 3. gün • Paraneoplastik sendromlar açısından hasta Ç. Onkoloji Bilim Dalı ile konsülte edildi. • Periferik yayması: Atipik hücre görülmedi. • PA Akciğer grafisi: Normal • Batın USG: Sağ surrenalde şüpheli kitle? • Batın MR: Sağ surrenal lojunda yaklaşık 1 cm’lik kitle • NSE:12.4 µg/L (0-16.5) VMA:5.46 mg/g cr(0-13) • MIBG sintigrafisi planlandı.

28. Klinik Seyir:5. gün • Hastanın BOS kültüründe üreme olmaması, herpes ve enterovirüs PCR testleri negatif gelmesi üzerine; seftriakson ve asiklovir tedavisi kesildi. • Hastanın diskinetik hareketleri ve mutizmi devam etti. • Takipte nöbeti tekrarlamadı.

29. Klinik Seyir:8. gün • Pulse steroid tedavisinden sonra 2 mg/kg/günden prednizolon başlandı, tedavinin 4 haftaya tamamlanması planlandı. • Hastanın diskinetik hareketleri devam etti. • Uyanıklığı biraz daha arttı, ancak boş ve anlamsız bakıyordu.

30. Klinik Seyir:10. gün • Hastanın EEG’si: • Yetersiz uyku değişiklikleri, 3-5 Hz düşük ampilitütlü, delta-teta frekansında yavaş dalga aktivitesi gözlendi.

31. Klinik Seyir: 12. gün • Hastanın IVIG ve pulse steroid tedavisi sonrasında kliniğinde kısmen düzelme olmakla birlikte; iyileşme sürecini hızlandırmak için plazmaferez yapılmasına karar verildi. • Bezm-i Alem Vakıf Üniversitesi Çocuk Yoğun Bakım’a sevk edilen hastaya 5 gün süre ile plazmaferez uygulandı.

32. Klinik Seyir:17. gün • Plazmaferez sonrasında hastanın uyanıklığı ve spontan hareketliliği belirgin olarak arttı. • Yutma disfonksiyonu ortadan kalktı. • Diskinetik hareketleri azaldı, anlamsız sesler çıkarmaya başladı. • MIBG sintigrafi: . Üst batın sol paravertebral alanda fokal artmış aktivite tutululumu

33. Klinik Seyir: 18. gün • Solsurrenale yönelik ince kesit batın BT: Sol surrenal gland lojunda volüm artışı ve kalınlaşma (Fizyolojik büyüme?) • Pediatrik Tümör Konseyi: • 3 ay sonra sol surrenale yönelik batın MR’ı çekilecek, • Sonuçlarla tekrar P.T.K.’nde değerlendirilecek.

34. Sinaptik proteinlere karşı gelişen antikorlar: • Anti-NMDA-R Ab: Negatif • AMPA-R1 Ab: Negatif • AMPA-R2 Ab: Negatif • CASPR2 Ab (VGKC): Negatif • LGI1 Ab (VGKC): Negatif • GABA-R Ab:Negatif

35. İntraselüler antijenlere karşı gelişen antikorlar: • Anti-Hu: Negatif • Anti-Yo: Negatif • Anti-Ri: Negatif • Anti-amphiphysin: Negatif • Anti-Tr: Negatif • Anti-PCA-2: Negatif • Anti-Ma: Negatif • Anti-CV2-1: Negatif • Anti-ANNA-3: Negatif

36. Plan: • IVIG: 6 ay boyunca, ayda bir kez 0.4 gram/kg/doz • Prednizolon:2 hafta:2 mg/kg/gün 2 hafta:1 mg/kg/gün 4 mg gün aşırı (1 yıl)

37. OtoimmünEnsefalit • Merkezi ve periferik sinir sistemi otoantikorların hedefi olabilmektedir. • Enfeksiyöz etkenlerin saptanamadığı ensefalit olguların yaklaşık %60’ını oluşturmaktadır. • Son yıllarda sinir sisteminin inflamasyon ile giden süreçlerin etyolojisinde bazı antikorlar kan ve BOS’ta gösterildi. İmmun tedavilerin verilmesi, bu klinik tablolarda düzelmeyi sağladı.

38. OtoimmünEnsefalit • Antinöronal antikorlar; sinaptik geçiş ve uyarılabilirlikle ilgili hücre dışı reseptörler ve iyon kanalları gibi yüzey proteinlerine bağlanarak sinir sisteminin fokal ya da daha yaygın tutulumu ile giden klinik tablolara neden olabilmektedir..

39. OtoimmünEnsefalit • Otoimmun ensefalit; nöral antijenlere karşı gelişen immun reaksiyon sonucunda ortaya çıkan klinik bir tablodur. • Davranış değişiklikleri, • Kognitif fonksiyonlarda bozulma, • Nöbet • Hareket bozuklukları, • Otonomik disregülasyon

40. OtoimmünEnsefalit • Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Limbik ensefalit • Hashimato ensefaliti • Rasmussen ensefaliti • …

41. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Hastaların bir çoğunda; ateş, baş ağrısı, halsizlik vb. bulgularla seyreden bir prodromal dönem (viral enfeksiyon benzeri bir süreç) mevcut. • Takip eden günlerde, karakteristik özellikler taşıyan klinik bir tablo gelişmektedir.

42. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Psikiyatrik bulgular (anksiyete, ajitasyon, bizar davranışlar, halüsinasyon, delüzyon, dizorganize düşünce içeriği) • Bellek sorunları • Nöbet • Bilinç kaybı, stupor, katatoni • Diskinezi (orofasyal, koreatetoid hareketler, distoni, rijidite,opistotonus • Otonomik insitabilite (hipertermi, kan basıncında fluktuasyon, taşikardi, bradikardi, hipoventilasyon • Dil disfonksiyonu (mutizm, ekolali)

43. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • İngiltere’de yapılan multisentrik bir çalışmada; anti-NMDA reseptör ensefalit, ADEM’den sonra %4 oranı ile 2. sıklıkta görülen immun ilişkili ensefalit olarak bildirilmiş. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England; a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis. 2010;10;:835-844

44. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Kaliforniya Ensefalit Projesi’nde; anti-NMDA reseptör ensefaliti sıklığının tanımlanmış viral ensefalit oranını geçtiği belirtilmiş. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The frequency of autoimmune NMDA receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis. 2012;54;899-904

45. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Başka bir çalışmada;18 yaş altı otoimmun ensefalit tanısı alan hastaların %40’ını Anti-NMDA reseptör ensefaliti olgularının oluşturduğu bildirilmiş. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurology. 2011;10:63-74

46. Anti-NMDA reseptör ensefaliti • Diskinezi ile birliktelik gösteren idyopatikensefalitli 20 hastanın serum veya BOS örnekleri incelenmiş.10 tanesinde (%50) anti-NMDAR antikorları gösterilmiş. Dale RC, Irani SR, Brilot F, et al. N-Methyl-D-aspartatereceptorantibodies in pediatricdsykineticencephalitisletherjica. AnnNeurol 2009;10:759

47. Ne zaman şüphelenelim? • BOS’ta lenfositik pleositoz varlığında veya oligoklonal band (OKB) pozitifliğinde (başlangıçta BOS normal de olabilir) • EEG’de sık olmayarak epileptik aktivite görülmesi, fakat sıklıkla zemin aktivitesinin yavaş olması ve dizorganize aktivitenin sıklıkla anormal hareketlerle korele olmaması • Beyin MR’ının sıklıkla normal olması veya geçici olarak FLAİR sekanslarında anormalliklerin saptanması veya kortikal-subkortikal alanlarda kontrast tutulumu olması

48. Çocuklarda kranyal görüntüleme anormallikleri erişkinlere göre daha az sıklıkta bildirilmektedir. • 32 hastadan oluşan ve otoimmünensefalit tanısı alan bir seride; olguların %31’inin kranyalMR’ında anormallik tespit edilmiş. Luca N, Daengsuwan T, Dalmau J, et al. Anti-NMDA receptorencephalitis: a newlyrecognizedinflammatorybraindisease in children. ArthritisRheum. 2011;63:2516-2522

49. Ne zaman şüphelenelim? • Rutin önerilmese de; PET’in karakteristik değişiklikleri gösterebildiği ve serebralglukoz metabolizmasının frontooksipitalgradyentinde artmayı saptamakta rol oynayabileceği bildirilmektedir. Leypoldt F, Buchert R, Kleiter I, et al. Fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography in N-Methyl-D-Aspartatereceptorencephelitis: distinctpattern of disease . J NeurolNeurosurgPsychiatry 2012

50. Tanı: • BOS veya serumda NMDA reseptörlerine karşı gelişmiş olan antikorların gösterilmesi ile tanı konulabilir. • Başvuru anında; serum veya BOS değerlendirmesi çoğunlukla pozitiftir. Hastaların çoğunda antikorlar intratekal sentezlenmektedir.