Wat te doen bij clozapine resistente pati nten Oud, nieuw, clozapine en voorbij clozapine

1. Wat te doen bij clozapine resistente pati�nten?Oud, nieuw, clozapine en voorbij clozapine Jan Bogers j.bogers@ggzhaagstreek.nl Psychiater GGZ Haagstreek, onderdeel van Rivierduinen Bestuurslid Clozapine Plus Werkgroep VJC Amsterdam 11 april 2008

2. Dit verhaal: Inleiding: Oud of nieuw en clozapine Het helpt niet; wat dan? Psychofarmaca voorbij clozapine Beschouwing/aanbevelingen

3. Inleiding: Oud of nieuw en clozapine

4. Waarmee start u? ? De richtlijn NVvP(en wat is het eerste vervolg?) De MDRS beveelt aan: weeg voor- en nadelen van OA vs NA tegen elkaar af en beslis samen met de pt. Is de pt daartoe niet in staat, kies dan vooralsnog voor NA, tenzij OA eerder goed effectief bleken Vervolgbehandeling: 2 verschillende antipsychotica eerst, waarvan minstens 1 NA, alvorens clozapine

5. Oud, nieuw of clozapine? Wat is beter? Bogers, Psyfar 2006;1(2):10-14 Geddes e.a. 2000: corrigeer voor hoge doses OA Leucht e.a. 2003: idem, maar ook voor te lage doses Leucht e.a. 2003: corrigeer voor hoge doses OA Davis e.a. 2003: sommige NA zijn effectiever dan OA Rosenheck: het komt door de statistiek (LOCF) CATIE 1 Lieberman e.a. NEJM. Sept.2005 CATIE 2 E(ffectiviteit) McEvoy e.a. Am.J.Psych. Apr 2006 CATIE 2 T(olerability) Stroup e.a. Am.J.Psych. April 2006 CUtLASS 1 Jones e.a. Arch.Gen.Psych. Oct.2006 CUtLASS 2 Lewis e.a. Schizophrenia Bulletin 2006 EUFEST Kahn e.a. The Lancet Maart 2008

6. Samenvattende conclusie De verschillende methoden van meta-analyseren bepalen mede de resultaten waardoor een eenduidige conclusie niet mogelijk is, behalve dat de verschillen tussen OA en NA qua effectiviteit en bijwerkingen niet groot zijn en OA derhalve een rationele keuze blijven. Clozapine is superieur in effectiviteit, m.n. bij therapieresistentie. De praktische, ongesponsorde, �real world trials� CATIE en CUtLASS bevestigen dit. (Resultaten van EUFEST passen hier bij)

7. Het helpt niet; wat dan?

8. Als OA en NA niet effectief zijnen vervolgens clozapine ook niet: Evalueer de behandeling steeds, na elke stap: Diagnostiek Dosis Duur Therapie ontrouw

9. Therapie ontrouw

10. Diagnostiek: Complicerend? Persoonlijkheidsproblematiek? Stemmingsstoornissen? Stoornissen autismespectrum? Middelenmisbruik? Verstandelijke handicap?

11. Dosis:clozapine?

12. Duur: Augmenteren/additie of switchen?Gebruikelijk is trial van 6-8 weken Stahl. J Clin Psychiatry 1999

13. Na OA&NA > Clozapine www.clozapinepluswerkgroep.nl : richtlijn Langzaam verhogen Richtlijn voor spiegel van 350ng/ml: Variatie: een factor 45 Op geleide van het beeld! Lagere spiegels soms effectief! In ieder geval: Werkt het niet? > spiegel controle Cave toxiciteit: spiegel >1200 ng/ml

14. Spiegels worden be�nvloed door: Interacties met andere medicatie Roken Koffie Infecties Door: Inhibitie/remming van CYP450 systeem, en wel door de enzymen CYP1A2, CYP3A4 en CYP2D6

15. Psychofamaca voorbij clozapine

16. Clozapine werkt niet: voorbij clozapine Bij 30-40% van de pati�nten Additie bij clozapine: meest logisch Farmaca, maar geen clozapine ECT

17. Additie: waarmee dan?Opties: Antipsychotica combinaties Stemmingsstabilisatoren Electro Convulsie Therapie (ECT) Antidepressiva voor negatieve symptomen Benzodiazepines Vetzuren Andere �farmaca�: Testosteron Oestrogeen �-Blokkers Chinese kruiden Donezepil Deprenyl (Selegiline) Celecoxib Glutaminerge medicatie

18. Antipsychotica combinaties: Additie bij clozapine: Dubbel-Blind Gerandomiseerd: Risperidon: 2 effectief / 2 niet effectief Jossiassen e.a. AJP 2005; 162:130-6 Yagcioglu e.a. J Clin Psychiatry 2005; 66:63-72 Honer e.a. NEJM 2006; 354: 472-82 Freudenreich e.a. Schizophr Res 2007; 92: 90-4 Sulpiride: 1 effectief Shiloh e.a. BJP 1997;171: 569-73 Aripiprazol: 1 niet effectief op pos, wel op neg symp Chang e.a. J Clin Psychiatry; 2008 (online ahead) Amisulpiride: 2 niet effectief Kreinin e.a. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21: 99-103 Assion e.a Pharmacopsychiatry 2008; 41: 24-8 Open: veel casu�stisch: Oude ap: 3 effectief (loxapine, pimozide, haloperidol) Nieuwe ap: 19 op enige manier effectief (risp 2x, olanz 2x, zipra 4x, quet, aripi 3x, amisulp 7x) / niet effectief (risp, aripi)

19. Antipsychotica combinaties: combi zonder clozapine: Diverse publicaties, maar ��n kleine RCT gevonden: sulpiride bij olanzapine, n=17, niet effectief op psychose (wel tegen depressie symptomen) Kotler e.a. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 23-6 Poly-antipsychotica gebruikt komt wel heel veel voor! >20-50% ? Meeste publicaties: combi van NA, meest met gunstig resultaat (cave bias) Algemeen: Niet aanbevolen omdat de evidentie zeer zwak is: �In many of these severely affected patients the medication regime consists of polypharmacy possible due to the clinicians� desperation to find a formula that suits the patient. Many international bodies including the UK Royal College of Psychiatrists have roundly condemned polypharmacy but still many severely ill patients are on two different neuroleptics� (Mike Launer, lezing congres Violence in Clinical Psychiatry okt. 2007) > 7 dubbel-depot ptn: 1 succesverhaal: ging na �jaar op clozapine (bijna allemaal zuclopentixol+risperidon)

20. Stemmingsstabilisatoren 1 Lithium: Als monotherapie niet effectief Bij additie bij ap: enige evidentie; m.n. bij schizoaffectieve stoornis Leucht, Kissling, McGrath. Cochrane Databse of Systematic Reviews 2007 Kontaxakis e.a. European Psychiatry 2005 Small e.a. J Clin Psychopharmacol 2003 Valproaat: Als monotherapie: geen data Bij additie bij ap: RCT�s: meest geen effect op lange termijn, wel iets eerder effect nader onderzoek gewenst bij subgroepen met agressie, met affectieve symptomen en bij therapie resistentie Basan & Leucht. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003 Casey e.a. Neuropsychopharmacology 2003

21. Stemmingsstabilisatoren 2 Carbamazepine: Als monotherapie niet gunstig Bij additie: wisselende resultaten, soms matig positief effect, soms alleen op negatieve symptomen nader oz gewenst bij subgroepen met agressie, met affectieve symptomen en bij therapie resistentie Leucht, Kissling, McGrath, White. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Lamotrigine: Bij additie: geen robuust bewijs, wel aanwijzingen; weinig grote studies; kleinere trials positief, m.n. bij NA en zeker bij clozapine en m.n. op pos. symptomen Premkumar & Pick. Cochrane Databse of Systematic Reviews 2006 Tiihonen e.a. 2002. J Eur Coll of Neuropharmacol 12:S262 Zoccali e.a. 2007. Schizophrenia Research 93: 109-16

22. ECT Als monotherapie vs ap: ap effectiever Als additie: groter effect op korte en lange termijn Zeker ook als additie bij clozapine Groot risico op tijdelijk effect: recidief% van 45-75% Dan onderhoudsbehandeling vaak gunstig Tharyan & Adams. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Kho e.a. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004 Havaki-Kontaxaki e.a. Clin Neuropharmacol 2006

23. Benzodiazepinen Veel voorgeschreven i.c.m. antipsychotica Antipsychotisch effect vaak initieel en niet duurzaam Hoge doses mogelijk antipsychotisch Vooralsnog: anxiolytische en sedatieve ondersteuning van antipsychotische behandeling Gaillard e.a. Encephale 2006 Wolkowitz & Pickar AJP 1991

24. Antidepressiva voor negatieve symptomen als additie bij ap Effectief, maar wel beperkte data (diverse studies, soms positief resultaat, soms neutraal), onafhankelijk van het AD effect Rummel, Kissling, Leucht. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Silver. Exp Op Pharmacotherapy 2004 Sepehry e.a. J Clin Psych 2007 Silver & Shmugliakov J Clin Psychopharmacol 1998 Buchanan e.a. AJP 1996 Zoccali e.a. Int Clin Psychopharmacol 2004

25. Vetzuren Aanwijzingen dat ?-vetzuren effectief zijn voor positieve en negatieve symptomen, maar soms tegenstrijdige resultaten In 2 RCT�s bleek 2 gram resp. 3 gram EPA additie bij clozapine resp. OA of clozapine effectief Nog te beperkte evidentie om vaste stap in het behandelalgoritme te zijn Joy, Mumby-Croft, Joy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Vos, Hoencamp, Haffmans. Tijdschrift voor Psychiatrie 2001 Emsley e.a. AJP 2002 Peet & Horrobin. J Psychiatr Res 2002 Arvindakshan e.a.Schizophrenia Research 2003 Assies. Psyfar 2007

26. Testosteron (DeHydroEpiAndrosteron) Resultaten �inconclusive�, tegengestelde bevindingen�geen evidence Elias & Kumar. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007

27. Oestrogeen (oestradiol) Ook tegengestelde resultaten, maar toch overwegend positief M.n. additie bij vrouwen Grote RCT (n=102)(28dagen 100mcg transdermaal oestradiol) in press: gunstig resultaat op pos + neg + alg.sympt. Cave bijwerkingen: endometriumca, mammaca, trombose Chua e.a. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Riecher-R�ssler. Curr Op Psych 2003 Kulkarni e.a. Schizophr Res 2001 Kulkarni e.a. Arch Gen Psych 2008 (in press)

28. �-Blokkers Geen antipsychotisch effect Cheine e.a. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002

29. Chinese kruiden (meest ginkgo biloba) Mogelijk effectief, indien gecombineerd met ap Rathbone e.a. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005

30. Donezepil (choline esterase remmer) 2 kleine dubbel-blinde studies Met wisselende resultaten: 1 niet effectief bij clozapine; Ander: effectief bij diverse AP op neg symp. Stryjer e.a. Hum Psychopharmacol 2004 Risch e.a. Schizophr Res 2007

31. Deprenyl (Selegiline): MAO-B remmer (M.Parkinson) Verondersteld effectief tegen neg symp 3 placebo gecontroleerde trials met tegengestelde resultaten Jungerman e.a. J Clin Psychopharmacol 1999 Bodkin e.a. AJP 2005 Amira e.a. Hum Psychopharmacol 2008

32. Celecoxib (NSAID) 2 placebo gecontroleerde trials als additie bij NA met tegengesteld resultaat Rapaport e.a. Biol Psych 2005 Muller e.a. AJP 2002

33. Glutaminerge medicatie:glycine, d-serine, d-cycloserine, sarcosine: (partieel) agonisten van de N-Methyl-D-Aspartaat receptor Inconsistente resultaten Geen effect op positieve symptomen, ook niet bij additie bij clozapine Glycine, D-serine, D-cycloserine kunnen misschien negatieve symptomen iets verbeteren (als additie) Tuominen, Tiihonen, Wahlbeck. Schizophrenia Research 2005 Heresco-Levy e.a. Arch Gen Psychiatry 1999 Goff e.a. Arch Gen Psychiatry 1999 Goff e.a. Biol Psychiatry 1999 Lane e.a. Biol Psychiatry 2006 Positieve-, negatieve-, cognitieve- symptomen en alg functioneren verbeteren met sarcosine als additie bij ap (RCT) Tsai e.a. Biological Psychiatry 2004 Geen geregistreerde medicatie op de markt

34. Samenvatting Antipsychotica zijn effectief Clozapine is effectief bij therapie resistentie Daarna wordt de evidentie zwak Additie bij clozapine ligt het meest voor de hand Onderzoek is beperkt, in aantal en in kwaliteit Geen wetenschappelijke evidentie, maar de praktijk vraagt om volgende stappen en polyfarmacie komt dan ook veel voor

35. Conclusie: wat is dan aan te bevelen? Clozapine in hoog spiegelgebied Additie van clozapine met een NA of OA Lithiumadditie bij een stemmingscomponent (eventueel ook andere stemmingsstabilisatoren) Additie van ECT Additie van EPA lijkt kansrijk Toenemende hopeloosheid en wanhoop bij duidelijke resistentie rechtvaardigt meer en meer onconventionele stappen Let op: een zekere �trial and error� past bij het zetten van volgende stappen, maar: Denk om informed consent van de pati�nt (off label use) Bij off label use buiten richtlijnen om: overleg met apotheker verplicht Zorg dan voor een goede evaluatie van het resultaat en Bestudeer tevoren de originele publicaties (doe niet �zomaar� iets) Best: in de vorm van een trial

36. Dank voor uw aandacht www.clozapinepluswerkgroep.nl j.bogers@ggzhaagstreek.nl

38. Tardieve Dyskinesie +5% / jaar, elk jaar ap gebruik�.na 6 jaar stabiliserend op 30% Thans in alle redelijkheid aangenomen dat TD bij OA 2x tot 4x zoveel voorkomt als bij NA Zwakke evidentie

39. Tardieve Dyskinesie Diverse studies: omzetten oud ? nieuw: AIMS daalt, lang niet altijd significant Review 11 studies >1jaar (3 dubbel-blind, gerand): incidenties: kinderen op NA 0,0% Volwassenen op NA 0,8% Volwassenen+ouderen op NA 6,8% Volwassenen op Haloperidol 5,4% Correll/Leucht/Kane 2004. AJP 161;3:414-25 Naturalistisch oz 516 ptn: g��n prevalentieverschil als nieuw vergeleken met oud<5jr (19% vs 19%) de Leon 2006. Eur Arch Psych Clin Neurosci Noodzakelijke voorwaarden gedegen oz naar TD: Dosisequivalentie Lange follow-up (>1jr) Betrouwbaar meten Eerder medicatiegebruik meewegen

40. b. Bijwerkingen: waarin verschillen ap onderling? Gewicht/metabool: clozapine/olanzapine (risperidon/quetiapine in mindere mate) Gunstig gewicht/metabool: aripiprazol/ziprasidone ???? EPS: OA/risperidon Gunstig EPS: clozapine/quetiapine/ziprasidone Prolactine? (>seks.fie.strns): OA/risperidon Sedatie: clozapine/quetiapine/olanzapine Insomnia: risperidon/ziprasidone/aripiprazol (agitatie) Granulocytopenie/agranulocytose/cardiomyopathie: clozapine QTc-tijd?: sertindol/ziprasidone/droperidol/pimozide