Dismorfogeneza si diagnosticul malformatiilor Diagnosticul antenatal

1. Dismorfogeneza si diagnosticul malformatiilor Diagnosticul antenatal

2. Etiologia dismorfogenezei Cauze nongenetice factori materni (uter deformat, fenilcetonuria mamei netratată) obiceiuri alimentare ale mamei (sindromul alcoolic fetal), consumul de alte toxice sau medicamente factori de mediu (10% din defectele la naştere)‏ Cauze genetice – duc la apariţia de anomalii unice sau multiple (sindroame) apariţia unor anomalii sporadice în cursul dezvoltării nu are risc de transmitere la descendenţi

3. Definiţie Dismorfismul = prezenţa de trăsături ce diferă de cele ale unei persoane normale, prin anomalii ale dezvoltării formei şi structurii Defectele structurale apărute prenatal sunt: defecte izolate primare defecte asociate – secvenţe – asocieri – sindroame malformative

4. A. Defectele primare izolate Cele mai frecvente defecte izolate: dislocaţia de şold deformaţia în var ecvin a piciorului labioschisisul palatoschisisul defectele septale cardiace defectele închiderii tubului neural Etiologia este adeseori multifactorială, alteori este implicată o singură genă Foarte multe au o etiologie necunoscută

5. Defectele primare izolate Subtipuri de defecte primare d.p.d.v. al tulburării de morfogeneză ce le-a provocat, se subdivid în: malformaţii deformaţii disrupţii displazii

6. Defectele primare izolate 1.Malformaţii Malformaţiile sunt anomalii structurale identificate la naştere sau la intervale de luni ani după naştere, ce se produc însă înainte de momentul naşterii în urma unui proces intrinsec de dezvoltare anormală.

7. Defectele primare izolate Malformaţii Malformaţiile majore = anomalii structurale cu importanţă chirurgicală, medicală sau cosmetică. sunt mai frecvente la fetuşii avortaţi 2-3% dintre sugari au o malformaţie majoră cel mai frecvent, malformaţiile majore sunt unice

8. Defectele primare izolate Malformaţii Malformaţiile minore = anomalii structurale fără semnificaţie chirurgicală sau cosmetică întâlnite la mai puţin de 4% dintre nou-născuţi frecvenţa diferă cu rasa/grupurile etnice descoperirea de 3 sau 4 malformaţii minore impune investigaţii – posibilă malformaţie majoră ascunsă

9. Defectele primare izolate 2.Displazia Displazia apare ca o consecinţă a organizării anormale a celulelor Pot fi localizate sau generalizate Cele localizate sunt de obicei defecte primare izolate (ex.: hemangioamele) şi se pot datora unor agenţi teratogeni ce afectează selectiv un anumit ţesut (afectarea cristalinului în cataracta congenitala indusă de rubivirus) sau expresiei “în mozaic” a unei gene ce a suferit o mutaţie de novo. Majoritatea cauzelor displaziilor localizate sunt necunoscute, în schimb, cele generalizate sunt în mare parte rezultatul unor anomalii genetice Displaziile par a implica tulburări de reglare a creşterii ţesuturilor (ex.: hemangioamele ce involuează în timp)

10. Defectele primare izolate 3.Disrupţiile Apar prin distrugerea unui ţesut anterior normal constituit Se cunosc două mecanisme de producere: amputarea unui segment anatomic (deget, membru) prin benzi amniotice întreruperea circulaţiei sangvine cu infarctizare, necroză şi atrezie ulterioare (gastroschisisul, atrezia intestinală, porencefalia); dacă survine devreme în timpul gestaţiei, efectul va fi remarcat la naştere factorii genetici nu au importanţă pentru constituirea disrupţiilor – fenomen sporadic

11. Defectele primare izolate 4.Deformaţii Deformaţiile = dismorfisme ce apar ca urmare a acţiunii unor forţe asupra fătului deja format Factorii determinanţi pot fi materni (uter mic sau deformat) sau fetali (mişcări fetale reduse, poziţii anormale ale fătului în uter, gemelaritatea)‏ Marea majoritate a deformaţiilor afectează sistemul musculoscheletic (lipsa spaţiului necesar mişcărilor are răsunet în special asupra formării articulaţiilor)

12. Defectele primare izolate Deformaţii Lipsa spaţiului intrauterin se datorează de obicei prezenţei unei cantităţi scăzute de lichid amniotic (oligohidramnios) poate fi normală în ultimele luni de sarcină, odată cu accelerarea ritmului de creştere a fătului anormal, apare în pierderea cronică de lichid amniotic sau scăderea diurezei fetale Alţi factori extrinseci asociaţi cu deformaţiile sunt prezentaţia pelviană şi deformaţiile cavităţii uterine (displazia de şold, deformaţia în var ecvin a piciorului)

13. B. Defecte multiple asociate Secvenţa Secvenţele reprezintă o modalitate de apariţie a unor multiple anomalii printr-un mecanism “în cascadă”: pornind de la un defect primar unic apărut în cursul morfogenezei timpurii, se produc anomalii secundare, terţiare Importanţa diferenţierii secvenţelor de sindroamele malformative rezidă în necesitatea aprecierii riscului de recurenţă a malformaţiei primare şi sfatul genetic ce decurge din acesta.

14. Defecte multiple asociate Secvenţa: exemplu Nou-nascut la o primipară în prezentaţie pelviană: deformaţie craniană torticollis asimetrie facială displazie de şold picior valg Sfat genetic:?

15. Defecte multiple asociate Asocierea Asocierea este o reunire neîntâmplătoare a unor malformaţii ce nu poate fi încadrată nici ca sindrom (nu au o etiopatogenie comună), nici ca secvenţă Exemplu: asocierea VATERS - malformaţii: Vertebrale Anale (atrezie anală)‏ Traheale (fistule, atrezie)‏ Esofagiene (fistule, atrezii)‏ Renale, Radiale Single umbilical artery (a. ombilicală unică)‏ Diagnosticul: > 3 anomalii din cele de mai sus

16. Defecte multiple asociate Asocierea Exemplu: asocierea CHARGE - malformaţii: Coloboma Heart disease Atrezie coanală Retard în dezvoltare Genital: hipogonadism Ear: anomalii ale urechilor

17. Defecte multiple asociate Sindroamele Sindroamele malformative reprezintă tipuri de anomalii structurale multiple ce afectează două sau mai multe sisteme şi despre care se presupune că ar fi datorate unei etiologii comune deseori sunt mai puţin evidente la vârste mici, conturându-se pe măsură ce copilul creşte Pot apărea sporadic, pot interesa familii întregi, sau pot avea o apariţie legată de timp şi spaţiu Pot fi structurale sau funcţionale (ex.: fenilcetonuria)

18. Sindroame specifice Caracteristici generale ale sindroamelor plurimalformative: dismorfismul facial retardul mintal talia mică asocierea unor defecte structurale

19. Şi eu, ce boală am?

20. Sindromul Down • cel mai frecvent sindrom cromozomial – trisomia crz. 21 • 1/20 000 nou-născuţi vii • Dg.: hipotonia, retardul mintal şi aspectul tipic al faciesului: • aspect mongolian, epicantus, nas cu baza largită, macroglosie • gât scurt şi lat • urechi pătrate, jos implantate • asociaza defecte cardiace (DSV, canal AV comun), atrezie de duoden, bl.Hirschsprung, leucemie acută, diastaza mm. drepti abd. • prognostic: depinde de prezenţa sau nu a anomaliilor cardiace. Dependenţi de anturaj.

21. Sindromul Down pliu simian unic petele Brushfield Brahidactilie, hipoplazie de falanga a degetului mijlociu dermatoglife anormale

22. Sindromul Down

23. Sindromul Edwards • a 2-a aberaţie crz. ca frecvenţă • mai frecventă la fetiţe • majoritatea mor în primul an de viaţă • caracteristici generale: • retard mintal, falimentul creşterii, hipertonie • micrognaţie, urechi jos implantate, gură mică, occiput plat • microftalmie, coloboma • degete deformate, focomelie, stern scurt, hernie diafragmatică • defecte asociate: cardiace (DSV, PCA), rinichi în potcoavă, stenoza hipertrofică de pilor, palatoschizis • risc de recurenţă mic, dg. prenatal posibil

24. Sindromul alcoolic fetal • ingestia repetata de alcool (chiar cantităţi mici) în cursul primelor luni de sarcină • deficit de creştere intrauterină • fante palpebrale mici, epicantus, micrognaţie, buza superioară îngustă, filtrum şters • retard mintal cu grade variabile • anomalii cardiace: DSA, DSV • anomalii ale oaselor/extremităţilor • tulburări de creştere • prognostic rezervat datorită retardului mintal

25. Sindromul Marfan • anomalie ereditară a mezodermului • hiperplazia cartilajelor de creştere şi creşterea rapidă a membrelor • membrele sunt lungi şi subţiri încă din perioada de sugar • transmitere autozomal dominantă

26. Sindromul Marfan • anomalii scheletice: • cifoză, scolioză • pectus carinatum • micrognaţie • genu recurvatum • hiperlaxitate ligamentară • anomalii cardiace: • anevrism de aortă • insuficienţă mitrală

27. Sindromul Marfan

28. Sindromul Marfan

29. Sindromul Marfan • anomalii oculare: subluxaţia cristalinului, cataracta, coloboma, megacornee, aniridie, strabism, nistagmus

30. Sindromul Turner • hipogonadism primar (X0 sau 45X)‏ • mozaicism X0/XX în 25% • caracteristici generale: fetiţă, talie mică, proporţii normale • epicantus, strabism, boltă ogivală, micrognaţie, nas cu baza lărgită • gât scurt, pterygium colli (gât palmat)‏ • linia părului jos implantată, nevi pigmentari • mameloane depărtate, unghii hipoplastice • la naştere: limfedem al dosului mâinii şi picioarelor • defecte asociate: CoA, SP, HTA, dezvoltare sexuală absentă • prognostic: depinde de anomaliile cardiace, dezvoltarea mintală normală

31. Sindromul Klinefelter (sdr. XXY)‏ • I.Q. între 85-90, tulburări ale limbajului, probleme comportamentale • membre inferioare lungi raportate la jumătatea superioară • hipogonadism cu hipogenitalism (penis şi testiculi mici, infertilitate prin gonadotrofină excesivă, virilizare parţială)‏

32. Sindromul Cornelia de Lange • falimentul creşterii, întârzierea maturaţiei osoase, ţipăt strident • retard mintal • hipertonie • microcefalie cu brahicefalie • sinophris, filtrum lung, micrognaţie, hirsutism • micromelie, clinodactilie • hipoplazie de cap radial, stern scurt • miopie, ptoză palpebrală, nystagmus

33. Sindromul cromozomului X fragil • 1/10 000 naşteri, cea mai frecventă cauză de retard mintal • facies prelung cu fruntea înaltă şi urechi mari • degete hiperextensibile • testiculi mari • deficit mintal moderat, unii sunt autişti

34. Secvenţa Robin • hipoplazia zonei mandibulare – limba deplasată posterior – blocarea închiderii bolţii palatine • hipoxie, cord pulmonar cronic • falimentul creşterii • retard mintal • mortalitatea – 30% • prognostic bun dacă supravieţuiesc perioadei de sugar mic

35. Secvenţa labioschisis • în mod normal, buza superioară este complet fuzionată până în ziua 35 intrauterin • absenţa fuziunii – palatoschisis – anomalii dentare, despicătură a aripioarei nazale, hipertelorism (cauză necunoscută)‏ • deficite ale limbajului, otite medii recurente

36. Sindromul Apert • transmitere autozomal recesivă • deficit mintal, retardul creşterii • agenezie de corp calos, ventriculomegalie, hidrocefalie, agenezie de sept pellucidum • craniu: diametru A-P scurt, frunte proeminentă şi occiput plat, craniostenoza suturii coronare, hipertelorism, şanţ orizontal supraorbitar, hipoplazie maxilară, anomalii dentare • sindactilie, degete scurte, haluce malformat • pot deceda prematur datorită anomaliilor craniene cu îngustare de CRS

37. Pancitopenia Fanconi • transmitere AR, dg.prenatal posibil • hiperpigmentaţie • microcefalie, retard mintal • statură mică • ptoză palpebrală, strabism, nystagmus • malformaţii ale degetelor mari, aplazie de radius • anomalii hematologice: pancitopenie cu poikilocitoză, anizocitoză, reticulocitoză, trombocitopenie şi leucopenie. Leucemie. • malformaţii renale, hipospadias, micropenis, criptorhidie

38. Sindromul aplazie radială-trombocitopenie • transmitere AR • anomalii hematologice severe în perioada de sugar: trombocitopenie cu absenţa sau hipoplazia seriei megacariocitare, eozinofilie, anemie • absenţa bilaterală a radiusului, hipoplazia ulnei, anomalii ale humerusului (inclusiv aplazia)‏ • subluxaţie de şold, coxa valga, subluxaţie patelară, ankiloza genunchiului, aplazie de fibulă • prognostic prost, aprox. 40% mor prin hemoragii în perioada de sugar, HIC (frecvente sub 12 luni de viaţă), trombocitopenia fiind precipitată de intercurenţe

39. Sindromul Ehlers-Danlos • transmitere AD • mandibulă îngustă • piele catifelată la atingere, hiperextensibilă, fragilă (rănile se vindecă greu, lăsând cicatrici pergamentoase), formaţiuni sferice mici situate subcutanat, mobile (ţesut adipos sau mucinos) – se pot calcifica şi deveni vizibile Rx • hiperextensibilitate ligamentară cu tendinţă la luxaţie de şold, umăr, genunchi, claviculă • fragilitate vasculară • prolaps de valvă mitrală şi/sau tricuspidă, dilataţie de aortă proximală şi/sau sinus Valsalva

40. Sindromul Ehlers-Danlos • majoritatea se nasc prematur datorită rupturii premature a membranelor • pe parcursul vieţii trebuie să evite intervenţiile chirurgicale datorită vindecării dificile şi a tendinţei la dehiscenţa suturilor • pot prezenta anevrism disecant de Ao, femeile – hemoragie postpartum severă • există 10 tipuri de Sdr.E-D

41. Sindromul Ehlers-Danlos

42. Osteogenesis imperfecta • grup (4) de afecţiuni genetice heterogene • defect de formare a colagenului tip 1 ce intră în structura matrix-ului osos • creşterea fragilităţii osoase – fracturi repetate – deformaţii scheletale, statură mică • conţinutul scăzut de colagen la nivelul sclerelor le face să devină transparente – culoare albăstruie (“boala sclerelor albastre”)‏ • tipurile I, III şi IV sunt compatibile cu supravieţuirea, II este frecvent letal prin fracturile in utero şi perinatale

43. Secvenţa Sturge-Weber • defect al unei zone limitate din creasta neurală • hemangioame faciale roz-purpurii, frecvent pe teritoriul trigeminal, uneori afectând ochii • hemangioame la nivelul arahnoidei şi piei mater, atrofie corticală, calcificări cerebrale • consecutiv: convulsii (grand mal), pareze, retard mintal

44. Sdr. Klippel-Trenaunay-Weber • etiologie necunoscută • leziuni vasculare: hemangioame capilare sau cavernoase, flebectazie, varicozităţi • hemihipertrofie congenitală a unuia dintre membre (uneori mai multe)‏ • hemihipertrofia nu coincide întotdeauna cu zona degenerării cavernomatoase

45. Abordarea copilului dismorfic Primul pas: recunoaşterea trăsăturilor dismorfice prin comparaţia cu alţi copii de aceeaşi vârsta Apreciere obiectivă – prin măsurători (perimetrul cranian, distanţa interpupilară, lungimea urechii)‏ Apreciere subiectivă – prin comparaţia cu cele ale unei persoane normale (ex.: faciesul aplatizat, faciesul adenoidian)‏ ! o persoană normală poate prezenta una sau mai multe trăsături dismorfice ! O singură trăsătură dismorfică nu permite afirmarea unui diagnostic (1-2 dismorfisme pot fi prezente la persoane normale)

46. Abordarea copilului dismorfic Istoricul va obţine date privind: membrii ai familiei cu trăsături asemănătoare anamneza sarcinii (expunerea la teratogene, momentul şi durata expunerii) anamneza perinatală creşterea şi dezvoltarea (achiziţii şi regrese în dezvoltarea psihomotorie)

47. Abordarea copilului dismorfic Examenul clinic: inspecţia amănunţită copilul dezbrăcat complet măsurători antropometrice (G, T, PC) corelate cu standardele pentru vârstă şi sex examinarea atentă a faciesului: forma capului, a feţei, poziţia şi dimensiunile ochilor, a nasului, urechilor, aspectul filtrului nazal, proeminenţa/retroproiecţia mandibulei asimetriile membrelor, curbura coloanei, mişcările, atitudinile

48. Abordarea copilului dismorfic Examene paraclinice: ex.radiologic al craniului, extremităţilor şi a coloanei vertebrale analize cromozomiale (cariotip) indicate în: băiat cu retard mental cu trăsături dismorfice şi defecte la naştere copil de sex feminin cu retard moderat, trăsături dismorfice şi defecte la naştere copil cu translocaţie sau deleţie pentru a elucida dacă este dobândită sau reprezintă o mutaţie nouă studii pentru evidenţierea erorilor de metabolism (sangvine, ţesuturi)‏

49. Diagnosticul prenatal Ansamblu de metode ce permit diagnosticarea defectelor înainte de naştere, permiţând părinţilor de a opta sau nu pentru întreruperea sarcinii: ultrasonografia amniocenteza studii din sângele matern fetoscopia biopsia de vilozităţi corionice şi trofoblast recoltarea percutană de sânge din cordonul ombilical

50. Diagnosticul prenatal Indicaţii: risc de anomalii cromozomiale: vârsta mamei peste 35 ani alt copil cu anomalie cromozomială părinte purtător a unei anomalii consangvinitatea (risc de 6% la veri primari) boli metabolie hemoglobinopatii risc de defecte ale tubului neural: alt copil cu afectare de tub neural istoric matern/familial de defecte de tub neural diabet pe parcursul sarcinii risc de defecte multiple: expunere la medicamente/droguri infecţii materne (rubeolă, CMV) boli metabolice prost controlate (diabet)