Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik

1. “Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik” ve “Kılavuz” Neler Getiriyor?

2. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik • Yayım tarihi ve sayısı: 22 Mart 2005/25763 • Yürürlüğe giriş tarihi: 30 Haziran 2005

3. Beşeri Tıbbi Ürün Ruhsatı Sahipleri için Farmakovijilans Kılavuzu • Yürürlüğe giriş tarihi: 30 Haziran 2005

4. Ruhsat/İzin Sahibinin Sorumlulukları-I • Ürünlerinin güvenliğini garanti etmek • Farmakovijilans sisteminin kurulması ve sürdürülmesi için personel eğitimi de dahil her türlü tedbiri almak

5. Ruhsat/İzin Sahibinin Sorumlulukları-II • Farmakovijilanstan sorumlu ve bu konuda yeterli formasyona sahip bir hekim veya eczacıyı “beşeri tıbbi ürün güvenliği sorumlusu” olarak sürekli şekilde istihdam etmek • Atadığı kişinin Bakanlıkça düzenlenen veya uygun görülen eğitim programlarına katılımını temin etmek

6. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-I • Ürüne ilişkin Türkiye’de veya ürünün pazarlandığı herhangi bir ülkede vuku bulan tüm şüpheli advers etkilere dair ayrıntılı kayıtların tutulması ve arşivlenmesi • Türkiye’de vuku bulan ve sağlık mesleği mensupları tarafından kendisine iletilen tüm şüpheli ciddi advers etkilerin kayıtlarının tutulması ve en geç 15 gün içinde (Hızlandırılmış raporlama)TÜFAM’a bildirilmesi (ciddi advers etkilerin sıklığında görülen şüpheli artışlar da bildirilmelidir.)

7. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-II • Türkiye’de vuku bulan ve kılavuza göre raporlama kriterlerini karşılayan diğer bütün şüpheli ciddi advers etkilerin kaydedilmesi ve en geç 15 gün içinde TÜFAM’a bildirilmesi (Hızlandırılmış raporlama) • Ürünün pazarlandığı diğer ülkelerden kendisine herhangi bir şekilde ulaşan bildirimlerin ürünün bilinen risk/yarar profilini değiştirmesi halinde, söz konusu bilginin alınmasını takiben en geç 15 gün içinde TÜFAM’a gerekli bilgi ve dökümanın gönderilmesi (Hızlandırılmış raporlama)

8. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-III • “Ciddi veya beklenmeyen nitelikte olmayan advers etki” lerin

9. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-IV Advers Etki Raporlaması • Spontan raporlanan şüpheli advers etkiler • Ruhsatlandırma sonrası çalışmalarda ortaya çıkan şüpheli advers etkiler • Literatür kaynaklı advers etkiler Dünya bilimsel literatürü izlenip, arşivlenmeli Ülkemiz popülasyonuna ilişkin verileri içeren ulusal ya da uluslararası yayınlar, tebliğ ve posterlerin bir kopyası, tümünün veya özet kısmının Türkçe tercümesi ile birlikte TÜFAM’a sunulmalı • Kaynağı (Faz IV Klinik Araştırma) gözönüne alınarak; Klinik Araştırmalar Birimi’ne hızlandırılmış olarak raporlanmalıdır.

10. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi Advers Etki Raporlaması • Eğer ruhsat sahibi, bir sağlık mesleği mensubunun, ürünlerinden birinde ortaya çıkan bir advers etkiyi doğrudan TÜFAM’a raporladığını kesinolarak biliyorsa, ruhsat sahibi mükerrer bildirimden kaçınmak adına bu etkiyi raporlamayabilir. • Eğer yine de raporlamayı tercih ediyor ise, bu durumda raporun daha önceki bir raporun tekrarı olabileceği konusunda TÜFAM’ı uyarmalıdır. • Bu durumda tekrar edilen raporun tanımlanmasına yardımcı olmak için ruhsat sahibinin, mevcut tüm detayları TÜFAM’a vermesi gereklidir. Ruhsat sahibi, daha önce bildirilen advers etkiye dair oluşan ek bilgiyi de TÜFAM‘a bildirmelidir.

11. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi Advers Etki Raporlaması • Ruhsat sahiplerinin, TÜFAM’a raporladıkları tüm ciddi advers etkileri doğrulamaları ve takip etmeleri gereklidir. • Etkinin değerlendirilmesine ilişkin mevcut tüm klinik bilgiler sunulmalıdır. • Advers etki ciddi ise; takibi de ciddi advers etkinin bildirim sürelerine uyularak yapılmalıdır. • Ancak; beklenmeyen ölüm ve hayatı tehdit edici advers etkilerde olaya ait takip bilgisinin (mümkün olan en kısa sürede) içinde sağlanması için gerekli her türlü çaba gösterilmelidir.

12. Hızlandırılmış raporlama için Süre ; • Satış temsilcileri de dahil olmak üzere ruhsat sahibinin herhangi bir personelinin, • Beşeri Tıbbi Ürün Güvenliği Sorumlusu veya bu yetkiliyle çalışan kişilerin, • Ruhsat sahibinin ikinci bir firma ile ilişkiye girmiş olduğu durumlarda, ruhsat sahibinin herhangi bir personelinin, • Dünya ölçeğinde ilgili bir bilimsel literatürün bulunduğu durumlarda, ruhsat sahibinin yayından haberdar olan herhangi bir personelinin asgari bilgileri almasıyla başlar.

13. HIZLANDIRILMIŞ RAPORLAMA GEREKLERİTürkiye Dışında Gerçekleşen Ciddi Advers Etkiler • Bu raporlar ürünün bilinen risk/yarar profilini değiştiriyorsa derhal ve her durumda, söz konusu bilginin alınmasını takiben en geç 15 gün içinde TÜFAM’a bildirilmelidir. • Dünyanın herhangi bir ülkesinde gerçekleşen güvenlik uyarıları • Ürünün yürürlükte olan KÜB’ünün kontrendikasyon ve uyarılar/önlemler bölümlerinde yapılan güvenlik ile ilgili değişiklikler • Endikasyon kısıtlaması • Geri çekme, askıya alma, ruhsat iptalleri, vb…

14. HIZLANDIRILMIŞ RAPORLAMA GEREKLERİTürkiye Dışında Gerçekleşen Ciddi Advers Etkiler • Ruhsat sahibi, bu tür kararların alınmasında rol oynayan, yabancı ülkelerden kaynak alan advers etki raporlarını TÜFAM tarafından istendiğinde derhal sağlamalıdır. • Ruhsat sahibinin dünya literatüründen haberdar ve bilgi sahibi olması beklenir. • Ruhsat sahibinin, dünya bilimsel literatürünü izleyip arşivlemesi ve ülkemiz sınırları içinde gerçekleşen kendi tıbbi ürünlerindeki etkin maddenin/maddelerin kullanımına ilişkin yayımlanmış şüpheli ciddi advers etkileri bu kılavuzda tanımlanan kategorilere uygun olarak raporlaması gerekmektedir. • Özellikle ülkemizdeki popülasyona ilişkin verileri içeren ulusal ya da uluslararası yayınlar ile, tebliğ ve posterlerin iletilmesi son derece önemlidir. Yayımlanmış ilgili makalenin bir kopyası, tümünün veya özet kısmının Türkçe tercümesi ile birlikte orijinal dilinde sunulmalıdır.

15. Raporlanan advers etkilerin bir ürünün genel güvenlik profili ve kısa ürün bilgisi üzerindeki etkisi • Advers etki raporunun; -Eş zamanlı olarak raporlanan benzer veya ilişkili bir seri olayla ilgili olması, -Ciddi ve beklenmeyen bir etkiyle ilgili nedensel bir ilişki olduğuna dair birinci dereceden kanıt bulunması, -Beklenen advers etkilerin niteliği, şiddeti veya sıklığında bir değişiklik olduğunun öne sürülmesi, -Yeni risk faktörlerinin tanımlanabilir olması hallerinde ruhsat sahibi bunu raporda belirtmelidir.

16. Raporlanan advers etkilerin bir ürünün genel güvenlik profili ve kısa ürün bilgisi üzerindeki etkisi • Advers etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler, sıklık tahmini yapılırken kullanılan (toplam advers etki raporu sayısı ve maruz kalan hasta sayısı verileri gibi) temel verileri de içermelidir. • Raporlanan advers etkilerin saptanan güvenlik profilini etkilediği durumlarda, ruhsat sahibi, ürünün ruhsatı ve kısa ürün bilgileri ile ilgili olarak ne tür bir işlem önerdiğini belirtmelidir.

17. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ I. Ruhsat başvurusu ile ruhsat verilmesi arasındaki sürede yapılan raporlama II.Gebelik Sırasında Kullanımla İlgili Sonuçların Raporlanması III. Diğer Ruhsatlandırma Sonrası Veri Toplama Faaliyetlerine İlişkin Raporlamalar: Anketler ve Hasta Kayıt Sistemleri IV. İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim Programı/Endikasyon Dışı Kullanım (Şahsi Tedavi İlaçları) V. Etkisizlik VI. Doz Aşımı ve Suiistimalin Raporlanması VII. Yanlış Kullanıma İlişkin Raporlama

18. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Ruhsat başvurusu ile ruhsat verilmesi arasındaki sürede yapılan raporlama -başvuru sahibinden, -insani amaçlı ilaca erken erişim programı kapsamında kullanımda olduğu herhangi bir ülkeden, -ilacın ruhsatlı olduğu ülkelerden gelebilecek yarar/risk değerlendirmesini etkileyebilecek bilgiler derhal TÜFAM’a bildirilmelidir. Bunun dışında ürünün klinik çalışmalarda kullanıldığı durumlar hariç, hızlandırılmış raporlama gerekli değildir.

19. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Ruhsat başvurusu ile ruhsat verilmesi arasındaki sürede yapılan raporlama Risk/yarar bilgisinde değişiklik oluşturabilecek parametreler: -Nedensel bir ilişki bulunduğuna dair geçerli kanıtları olan beklenmeyen/yeni bir ciddi şüpheli etkiye ilişkin bir rapor, -Olası bir ilişkinin bulunduğu bir dizi advers etki olgusuna ilişkin raporlar, -Bilinen bir etkinin şiddeti ya da sıklığında değişiklik olduğuna dair şüphelerin bulunduğu durumlarla ilgili advers etki raporları -Etkililik profilini değiştirebilecek çalışmalar.

20. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Gebelik sırasında kullanımla ilgili sonuçların raporlanması • Sağlık mesleği mensubunun, ilacın teratojenik etkisinden kaynaklanmış olabileceğini düşündüğü konjenital anomaliler hızlandırılmış olarak raporlanmalıdır. • Bu olgular ve gebelikteki anormalliklerle ilgili diğer raporlar, normal/anormal sonuçların detayları ve toplam maruziyete ilişkin tüm verilerle birlikte PGGR’ye dahil edilmelidir. Prospektif kayıtlardan alınan raporlar da PGGR’ye dahil edilmeli ve orada değerlendirilmelidir. • PGGR’ler arasındaki dönemde, bir ruhsat sahibi olası bir teratojenik etki sinyalinin farkına varırsa (örneğin bir dizi benzer anormal gebelik sonucu dikkatini çekerse), TÜFAM derhal bilgilendirilmelidir .

21. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Gebelik sırasında kullanımla ilgili sonuçların raporlanması • Ruhsat sahibi sağlık mesleği mensuplarınca hazırlanmış fetusun ürüne maruz kalmış olabileceği gebelikler ile ilgili tüm raporları takip etmelidir. • Raporlar hasta tarafından hazırlanmışsa, hastanın sağlık mesleği mensubu aracılığıyla, makul takip çalışmalarının yapılması gereklidir. • Etkin madde veya metabolitlerinden biri uzun bir yarı ömre sahipse, bu durum, fetusun etkilenmiş olup olmadığı değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

22. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Diğer Ruhsatlandırma Sonrası Veri Toplama Faaliyetlerine İlişkin Raporlamalar: Anketler ve Hasta Kayıt Sistemleri • İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim Programı/ Endikasyon Dışı Kullanım (Şahsi Tedavi İlaçları) I-İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim Programı Klinik Araştırmalar Birimi II-Endikasyon Dışı Kullanım (Şahsi Tedavi İlaçları) TÜFAM

23. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Etkisizlik • Etkisizlik raporlarının normalde hızlandırılmış olarak raporlanması gerekli olmayıp ilgili PGGR’de belirtilmesi yeterlidir. Ancak; • Hayati tehlike taşıyan hastalıkların tedavisinde kullanılan beşeri tıbbi ürünler • Aşılar • Kontraseptifler ile ilgili etkisizlikler hızlandırılmış rapor olarak ele alınmalıdır.

24. Etkisizlik • Örn; antibiyotiklerde, eğer tıbbi ürün enfektif ajan için endike değilse ve bunun sonucunda etkisizlik oluşmuş ise raporlanmamalıdır. • Ancak etkisizliğin, daha önce duyarlı olarak kabul edilen yeni bir dirençli bakteri suşunun gelişimine bağlı olduğu düşünülüyorsa, 15 gün içerisinde TÜFAM’a raporlanmalıdır.

25. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Doz aşımı ve suiistimalin raporlanması İlacın intihar eğilimine yol açması sonucu hastanın aşırı dozda ilaç alması durumunda TÜFAM’ne raporlanmalıdır.

26. ÖZEL DURUMLARDA RAPORLAMA GEREKLERİ • Yanlış kullanıma ilişkin raporlama -Ruhsat sahibi, ürünlerinin yanlış kullanımı ile ilgili ve yarar-risk değerlendirmesini etkileyebilecek bilgileri toplamalı, -Türkiye’de gerçekleşen şüpheli ciddi advers etkileri, -Türkiye dışında gerçekleşen ve ilacın risk yarar profilini değiştiren ciddi ve beklenmeyen advers etkilere yol açan yanlış kullanım olayları, hızlandırılmış olarak TÜFAM’a raporlanmalıdır.

27. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-V • Ulusal rapor/PGGR hazırlanması ve Bakanlığa sunulması • ilk iki yıl her altı ayda bir • daha sonraki dönemde, ABRT ya da DRT baz alınarak AB ya da Dünya periyot süreleri ile senkronize olarak PGGR sunumu gerçekleştirilir. *Yalnızca ülkemizde ruhsatlı ürünler ile ilgili sadece ulusal rapor sunulması yeterlidir.

28. Ruhsat/İzin Sahibinin Bildirimi-IV • PGGR’nin, ABRT’den itibaren; • talep edildiği takdirde derhal veya • ruhsatın alınmasından itibaren ilk iki yılda her altı ayda bir • takip eden iki yılda yıllık olarak • ruhsatın/iznin ilk yenileme zamanında • daha sonra yenilemelerde beş yıllık olarak Bakanlığa sunulması *Bu raporlar, ürünün yarar veya risklerine dair bilimsel bir değerlendirme raporunu da içermelidir.

29. Farmakovijilans Birimi-I • Farmakolog, klinik farmakolog, toksikolog • Bakanlıkça düzenlenen veya uygun görülen eğitim programını başarı ile tamamlamış hekim ya da eczacı • Tam zaman görevli en az bir eleman • Görevine uygun eğitim görmüş yeterli sayıda yardımcı teknik ve destek eleman

30. Farmakovijilans Birimi-II • Elverişli mekan • Otomatize iletişim sistemi • Anketleme ve benzeri veri toplama ve işleme etkinlikleri • Saha çalışmalarının düzenlenmesi, yönetilmesi ve değerlendirilmesi • Düzgün kayıt tutulması, arşivlenmesi • Veri tabanları, bilgi ağları ile işbirliğine uygun teknik donanım • ile ilgili standart çalışma yöntemi belgelerine sahip olmak

31. Farmakovijilans Birimi-III • Teknik personelin sürekli eğitimi için  yazılı programları bulunmak • Teknik personelin her biri için gördüğü hizmet içi eğitimi belgeleyen bir dosya tutmak • Arşiv için özel yer ayırmak ve eleman görevlendirmek

32. Firmada “ürün güvenliği sorumlusu” mutlaka istihdam edilmeli Noterce onaylanmış sorumluluk paylaşım belgesi Bakanlığa sunulmalı Bakanlığın onayı gerekli Ek koşullar Sorumluluğun SFHK’ya Devri

33. Ürün Güvenliği Sorumlusu-I • Farmakovijilans sisteminin kurulması, işletilmesi • Standart farmakovijilans çalışma yöntemlerinin hazırlanması ve uygulanması • Tıbbi ürünlerin riskleri ve güvenliği ile ilgili bilgilerin toplanması, değerlendirilmesi • Ruhsatlandırma dosyalarında güncel bilgilerin bulunmasının sağlanması • Ruhsatlandırma sonrası güvenlik çalışmalarının planlanması, yürütülmesi

34. Ürün Güvenliği Sorumlusu-II • Advers etki raporlarının, PGGR’lerin ve Ulusal Raporların zamanında TÜFAM’a bildirilmesi • Bakanlığın talep ettiği bilgilerin derhal tam ve seri bir şekilde cevaplandırılması, gerekli işbirliği ve koordinasyonun sağlanması • Tıbbi satış temsilcileri dahil ilgili tüm personelin eğitilmesi • Literatür taramasının yapılması

35. Sağlık Mesleği Mensuplarının Sorumlulukları • mesleki sorumluluk • ciddi ve beklenmeyen advers etkileri - doğrudan - görev yaptıkları sağlık kuruluşlarındaki farmakovijilans irtibat noktası aracılığı ile 15 gün içinde TÜFAM’a bildirirler.

36. Sağlık Kurum ve Kuruluşlarının Sorumlulukları-I • üniversite hastaneleri • diğer eğitim ve araştırma hastaneleri • A - 1 Grubu Özel Hastaneler • kuruluş içi farmakovijilans sistemini kurmak • bu Yönetmeliğe göre faaliyet göstermek • standart farmakovijilans çalışma yöntemlerini hazırlamak ve uygulamaya koymak

37. Sağlık Kurum ve Kuruluşlarının Sorumlulukları-II • TÜFAM’a bilgi akışını sağlamak üzere; • hastane yönetimi tarafından farmakovijilans irtibat noktası sorumlusunun görevlendirilmesi • bir eczacı veya hekim • sorumlu kişinin ismi, mesleki özgeçmişi ve iletişim bilgilerinin Bakanlık’a bildirilmesi

38. Farmakovijilans irtibat noktası • Bildirimi teşvik etmek • Farmakovijilans verilerini toplamak ve TÜFAM’a iletmek • Eğitim ve bilgilendirme çalışmaları yapmak şahıs veya birim

39. Geçici Madde 1 • Üniversite hastaneleri, diğer eğitim ve araştırma hastaneleri ile A-1 Grubu Özel Hastaneler, bu Yönetmeliğin yayımı tarihinden itibaren en geç bir yıl içerisinde, bu Yönetmeliğe uygunluklarını sağlarlar.

40. Bakanlığın Sorumluluğu-I Bakanlık; • Farmakovijilans sisteminin en iyi şekilde yürütülebilmesi için sağlık mesleği mensuplarının spontan bildirimini teşvik edici gerekli tedbirleri alır. • Kendisine ulaşan her türlü ürün güvenliği bilgisini ve beşeri tıbbi ürünlerin yararlarının veya risklerinin değerlendirilmesi üzerine etkisi olabilecek ürünün suiistimali, yanlış kullanımı gibi bilgileri de göz önüne alarak, bilimsel olarak değerlendirir.

41. Bakanlığın Sorumluluğu-II • Ürünlerin tüketimine ait bilgileri talep edebilir. • Bu konuda yapılan çalışmalar sonucunda aldığı tedbirlerden, ruhsat/izin sahibini ve ilgili uluslararası kuruluşları haberdar eder. • Farmakovijilans konusunda eğitim programları düzenler.

42. Gizlilik • Bakanlığa yapılan bildirimlerde, hastanın ve bildirimde bulunan sağlık mesleği mensubunun kimliği, adresi Bakanlıkça gizli tutulur. Bu kişilerin rızası olmaksızın bu bilgiler hiçbir amaçla TÜFAM personeli dışındaki kişilere açıklanamaz. • Ruhsat/izin sahipleri, sağlık kurum ve kuruluşları ile sağlık mesleği mensupları da aynı gizlilik esaslarına uyar.

43. Bildirim Formları • Ruhsatlı/izinli beşeri tıbbi ürünlerin advers etkilerinin TÜFAM’a spontan bildiriminde, “Advers Etki Bildirim Formu” kullanılır. Bu formun bulunmadığı durumlarda yazılı olarak bildirimde bulunulur.

44. Advers Etki Bildirim Formu-I Spontan Bildirim

45. Advers Etki Bildirim Formu-III • Aşılar için; “Aşı Sonrası İstenmeyen Etki Bildirim ve İnceleme Formu” kullanılmalıdır. *Temel Sağlık Hizmetleri Gn. Md. tarafından yayımlanan Aşı Sonrası İstenmeyen Etki İzlem Sistemi daimi genelgesinin ekinde yer almaktadır.

46. Şahsi Tedavi İlaçları • Türkiye’de ruhsatlı/izinli olmayan, ancak şahsi tedavi için Bakanlıkça ithal edilmesine izin verilen beşeri tıbbi ürünlerin advers etkileri ile ilgili olarak sağlık mesleği mensuplarından gelen bildirimlerin izlenmesi de bu Yönetmelik hükümlerine göre yapılır.

47. Denetim • Ruhsat/izin sahibi, sağlık kurum ve kuruluşları ve ilgili diğer kuruluşlar, bu Yönetmelik kapsamındaki faaliyetleri açısından Bakanlık tarafından denetlenir. • Bu maddenin birinci fıkrasındaki kurum ve kuruluşlar, denetim sırasında konu ile ilgili her türlü bilgi ve belgeyi temin etmek ve sunmak zorundadır.

48. İdari Tedbirler-I • Bakanlık tarafından yapılan incelemeler ve denetimler sonucunda; farmakovijilans izleme sisteminin bulunmadığının, ürün güvenliği sorumlusunun atanmadığının ve bu Yönetmelik hükümlerine uyumsuzluğun veya aykırılığın tespit edilmesi halinde Bakanlık, ruhsat/izin sahibinden üç ay içerisinde tespit edilen eksikliğin, uyumsuzluğun veya aykırılığın tamamlanmasını ister. Bu süre sonunda eksikliğin, uyumsuzluğun veya aykırılığın giderilmesi zorunludur.

49. İdari Tedbirler-II • Sağlık kurum ve kuruluşları da denetimler sonunda tespit edilen eksikliği, bu Yönetmeliğe uyumsuzluğu veya aykırılığı Bakanlığın talimatları doğrultusunda gidermek zorundadır.