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Pr Jérôme ALEXANDRE

Chimiothérapie des cancers utérins. Pr Jérôme ALEXANDRE. GH Paris Centre Cochin - Hôtel-Dieu Paris, France jerome.alexandre@cch.aphp.fr. Endomètre Cytotoxiques et combinaisons actifs Indications en situation adjuvante Col Cytotoxiques et combinaisons actifs

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Presentation Transcript

  1. Chimiothérapie des cancers utérins Pr Jérôme ALEXANDRE GH Paris Centre Cochin - Hôtel-DieuParis, France jerome.alexandre@cch.aphp.fr DES gynéco med 2013

  2. Endomètre • Cytotoxiques et combinaisons actifs • Indications en situation adjuvante • Col • Cytotoxiques et combinaisons actifs • Facteurs pronostiques en situation métastatique • Place du bevacizumab (Avastin) • Stades localement avancés

  3. Endomètre • Peu de chimiothérapies sont actives en monothérapie dans le cancer de l’endomètre • Median PFS < 5 months • Median OS < 1 year • Chimiosensibilité plus importante des carcinomes séreux (platines++) DES gynéco med 2013

  4. Mono- versus combinaison THigpen JT et al. J Clin Oncol 2004 p=0.04 p=0.01 p=NS p<0,01 p<0,01 P=0.04 Fleming et al. J Clin Oncol 2004 DES gynéco med 2013

  5. Combinaisons à base de carboplatine • Les combinaisons à base de cisplatine • Ont une toxicité importante (rénale, digestive, neurologique) souvent rédhibitoire dans une population âgée • Plus contraignante en situation non curative • Pas de comparaison directe publiée entre cisplatine et carboplatine mais carboplatine utilisé chez la majorité des patientes: Carboplatine –taxol ++

  6. Chimiothérapie de rattrapage • Mauvais pronostic en 2e ligne • Etude rétrospective sur 586 patientes • Médiane de survie de 8 mois, dépendante de l’intervalle libre, du PS, du grade tumoral initial • Pas de supériorité démontrée d’une combinaison à base de platine • Pas d’influence de l’IL sur le bénéfice d’une association à base de platine • Standard: mono-chimiothérapie • anthracycline si taxanes en 1ere ligne ou inversement • Qlq données avec la doxo liposomale pegylée (caelyx) Moore et al Cancer 2010

  7. Indications dans les stades non métastatiques: Chimiothérapie adjuvante dans les stades I > 50% rechutes sont métastatiques Stade IB G3: 31% de rechute métastatique ”It´s uselessto burn down the barn if the rats are already out” (Creutzberg et al. J Clin Oncol 2004) Adjuvant chemotherapy (adapted from Boronow 1997) DES gynéco med 2013

  8. NSGO EC-9501/EORTC-55991 Essai de phase III randomisé dans les stades I radiation (RT) ± chemotherapy (CT) RT+ platin-based CT Séquence au choix de l’investigateur Chirurgie radicale (curage optionnel) Randomisation n=382, stade 1 (90%) High risk: 55% Intermediate risk: 45% RT Hogberg et al. Eur J Cancer 2010 DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO – 6

  9. NSGO EC-9501/EORTC-55991 Critère principal: survie sans rechute HR 0.64 (CI 0.40-0.97) p=0.04 Estimated difference in 5-yr PFS: 7 % from 72 % to 79% CT not completed CT completed RT (n=196) RT + CT (n=186) DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO - 16

  10. NSGO EC-9501/EORTC-55991 Survie globale HR 0.69 (CI 0.40-1.06) p=0.10 Estimated difference in 5-yr OS : 8% from 74 % to 82 % CT not completed CT completed RT (n=196) RT + CT (n=186) Effectif insuffisant Population hétérogène (20% de cellules claires) Chimiothérapies hétérogènes DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO - 18

  11. Chimiothérapie adjuvante dans les stades 1: Conclusion • Ce n’est pas un standard • Option chez les patientes à très haut risque (IB G3 et type 2) et sans comorbidités importantes

  12. Indications de la CT adjuvante dans les stades localement avancés (III-IVA) • Recommandation INCA: «  à discuter » au cas par cas en l’absence de données prospectives • Devrait être systématique en séquentiel avec la RT (plutôt avant) lorsque le risque métastatique est important: • Dans les types II ou endométrioïde G3 • En cas d’atteinte ganglionnaire ou annexielle • En concomitant avec la RT dans les formes non opérables (mais non évalué prospectivement, terrain souvent fragile ++)

  13. A retenir • Indications de CT adjuvante: type II et G3, atteinte ganglionnaire ou annexielle • Pas de protocole standard indiscutable de chimiothérapie; carbo-taxol par défaut • HT pour le contrôle (stabilisation) de formes indolentes

  14. Cancer du col: Chimiothérapie des stades avancés Le cisplatineest le cytotoxique de referenceResponse Rate (RCTs), % % n = 497 n = 331 n = 438 n = 235

  15. D’autres cytotoxiques ont une efficacité significative n = 74 n = 74 % response n = 156 n = 116 n = 18 n = 110 Morris 1998, Lhomme 2000, Verschraegen 1997, Look 1998, Irvin 1998, Lhomme 1999, Greggi 2000, Goedhals 1995, Schilder 2000, Fukuoka 2000, Kudelka 1996,Noda 1996, Bookman 2000, Abu-Rustum 2000, Muderspaal 2001, Kudelka 1996 McGuire 1996

  16. Quelle est la meilleure combinaison à base de cisplatine ? A planned interim analysis recommended early closure for futility. Response rate Cisplatin 50 mg /m² J2 Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h 29,1% Cisplatin 50 mg /m² J1 Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8 25,9 % R GOG 204 Cisplatin 50 mg /m² J1 Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8 D1 = D 21 22,3 % Cisplatin 50 mg /m² J1 Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3 23,4% N=434 Monk BJ J Clin Oncol 27:4649, 2009

  17. GOG 204: Résultats Progression free survival Overall survival 1,0 1,0 Treatment PF Failed Total Treatment Alived Dead Total CIS + PAC 7 96 103 CIS + PAC 29 74 103 0,8 0,8 CIS + VIN 5 103 108 CIS + VIN 23 85 108 CIS + GEM 8 104 112 CIS + GEM 20 92 112 CIS + TOP 9 102 111 CIS + TOP 22 89 111 0,6 0,6 Proportion Progression Free Proportion overall 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 12 24 12 36 0 0 Months Months • Pas de différence significative • Tendance en faveur de cisplatine – Paclitaxel • Une autre étude a montré l’équivalence du cisplatine et du carboplatine en association avec le paclitaxel (taxol):

  18. GO169: Survival in patients who received a primary treatment with radiation and cisplatin

  19. Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (1) Cancer du col utérin Stade IVb Maladie mesurable Pas de CT antérieure (sauf RT-CT) Paclitaxel+ cisplatine R bevacizumab +/ - Paclitaxel+ Topotecan N= 452 • Objectifs • principal : SG et tolérance • secondaire : SSP, RO TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3

  20. Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (2) 0.5 0 0.2 0.6 0.8 0.4 1.00 Chimiothérapie(n=225) Chimiothérapie + Bev (n=227) Toxicités (%) Perforations : 2 vs 0 Thromboses : 8 vs 1 Fistules digestives : 3 vs 0 Fistules urinaires : 2 vs 0 Evènements, n (%) SG médiane mois 140 (62) 13.3 131 (58)) 17.0 HR=0.1 (97% CI 0.54-0.94p=0.0035 12 24 36 0 Suivi médian : 20.8 mois Survie % CT + Bev CT Mois Conclusion : bénéfice cliniquement significatif (survie 3,7 mois) Protocole accepté par le NCCN TEWARI K.S., ASCO 2013Abstract 3

  21. Cancer du colRadio-chimiothérapie concomitante dans les stades avancés

  22. Platinum CT HR = 0.73 P = .00004 Non-platinum CT HR = 0.77 P = .009 0.5 1 1.5 Quellechimiothérapie avec la radiothérapie ? Test for interaction: NS CT Better RT Better Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.

  23. Diminution du risque de rechute locale et à distance Mais la majorité des rechutes après RT-CT sont à distance

  24. Design + Gemcitabine hebdo 125 mg/m² sur 30-60 min CDDP 50 mg/m² J1 GEM 1000 mg/m² J1J8 J1=J21 x 2 • Non pré-traité • FIGO IIB à IVA • Pas de métastase • rétro-péritonéale* • Karnovsky ≥ 70 * Biopsie si gg > 1cm en TDM Stratification pour le stade, diamètre tumoral, centre, âge, méthode d’irradiation • CDDP 40 mg/m² hebdo x 6 • RT 50,4 Gy sur le pelvis • 1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7 • Curiethérapie bas débit: 30-35 Gy au point A • 80-85 Gy au point A, 55-65 Gy à la paroi Critère principal: survie sans rechute à 3 ans

  25. Efficacité: survie sans progression 74,4% (IC95%: 68,0-79,8) p = 0,029 Suivi médian de 47 mois 65,5 % (IC95%: 58,5-70,7) Pas de différence sur le taux de réponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)

  26. Efficacité: survie globale

  27. Toxicité aigue de la RT-CT GEM+ GEM- 24% 45% Tolérance habituelle de la CT adjuvante

  28. Conclusion • Une association à base de platine est la chimiothérapie de référence • Plusieurs associations ont une efficacité identique: carboplatine – taxol est la plus utilisée car le moins toxique • Très grande chimio-résistance des rechutes en territoire irradié • Intérêt probable des anti-angiogénique mais attention en cas de maladie loco-régionale importante • Chimiothérapie adjuvante dans les stades localement avancée: pas de recommandation, peut être discutée si N+

  29. Conclusion-suite • Limites • Contributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adjdans les résultats obtenus ? …bénéfice sur le taux de rechute à distance • Pas de stadification ganglionnaire précise (PETscan, curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bénéfice supérieur de la CT adj. • Pas d’évaluation à long terme de la survie globale (suivi médian de 4 ans): Le taux de « guérison » est-il vraiment augmenté ? • Toxicités retardées probablement sous-évaluées • Schéma thérapeutique non utilisable en dehors d’un essai clinique

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