1. Nowotwory związane z infekcją HIV Grażyna Cholewińska „Vistula 2006” - Dębe 2006

2. Nowotwory w HIV DEFINIUJĄCE AIDS NIEDEFINIUJĄCE AIDS ________________________________________________________ • mięsak Kaposiego rak odbytu • chłoniak nieziarniczy rak płuca • rak szyjki macicy rak wątroby ziarnica złośliwa

3. Kaposi sarcoma

4. Kaposi sarcoma (K.S.) Czynnik przyczynowy KS: • Human herpes virus typ 8 (HHV-8) Transmisja drogą seksualną, przez krew,ślinę • Wiele mies. przed kliniczną manifestacją KS jest wiremia HHV-8 → p/ciała specyficzne

5. K.S. – prognoza i stadia choroby KS towarzyszące infekcji HIV – stadia chorobowe wg ACTG, 1997, z modyfikacją Nasti 2003 (CD4 nie ma znaczenia prognostycznego u pacjentów z HAART)

6. KS – standard diagnostyczny(wstępna diagnostyka) • Dokładne zbadanie skóry, śluzówek j. ustnej i genitaliów • Badanie węzłów chłonnych (fizykalne, USG) • USG narządów j. brzusznej • Endoskopia p. pokarm (ocena śluzówki) • RTG płuc • CD4, HIV-RNA

7. KS – standard diagnostyczny(szczegółowa diagnostyka) Zmiany typowe KS w hist-pat: • Często cechy zapalne typu epidermidis • Szczelinowate przestrzenie z czasem unaczynione • Obecność procesu angiogenezy w obrebie zmiany KS • Złogi hemosyderyny • Nacieki limfocytarne • Owalne lub kolczaste komórki nowotworowe

8. K.S. w dobie HAART • pre-HAART: przeżycie poniżej 1 rok od diagn. • era HAART: możliwość stabilizacji choroby możliwość całkowitej remisji

9. K.S. w dobie HAART W leczeniu K.S. • HAART jest terapią I linii • Kombinowana terapia: - krioterapia - naświetlanie - Immunoterapia (IFN alfa) • Klasyczna chemioterpia: - liposomalna Anthracyclina

10. K.S. w dobie HAART • Poprawa warunków leczenia Chem spowodowana wzrostem komórek CD4 • Większa tolerancja leków p/nowotworowych

11. K.S. – leczenie z wyboru • pegylowana liposomalna Doxorubicina co 2-3 tyg d: 20 mg/m² - remisja u 60-80% • liposomalna Daunorubicina co 2 tyg d: 40mg/m² - daje najmniejszy % remisji (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheng1999)

13. Problemy leczenia K.S. • Działania toksyczne chemioterapii - efekt myelotoksyczny - supresja u. immunologicznego - dz. kardiotoksyczne pogarszają stan kliniczny infekcji HIV

14. Immunoterapia w K.S. • IFN nie jest obecnie w standardowych reżimach leczenia KS u p.HIV/AIDS - bo powinny być stosowane b. wysokie dawki (pow. 30 mln IU/dz), a te dają dz. niepożądane, zwłaszcza z HAART -zwykle stosuje się d: 3-6 mln IU s.c. -3x tyg, a te mogą być subotymalne dla guza KS, choć częściowe remisje obserwuje się po kilku tyg.

15. Monitorowanie leczenia KS i „follow-up” Po uzyskaniu częściowej lub całkowitej remisji - gdy CD4 >400 k/mL i niska wiremia HIV dokładna obserwacja kliniczna i badania kontrolne w odstępach co 3 mies kontrola zmian narządowych (płuca, p.pok.) co 6-12 mies.

16. Chłoniaki

17. W rozwoju chłoniaków potwierdzono zależność onkogenną wielu wirusów: EBV, HHV-8, SV-40, inne

18. Chłoniaki u pacjentów z HIV/AIDS

19. Rokowanie w chłoniakach • pre-HAART: przeżycie 6-9 mies. • era HAART: wydłużenie okresu przeżycia remisje nawet całkowite wydłużenie okresu do nawrotu

20. NHL – klasyfikacja Ann Arbor

22. NHL – diagnostyka • Szybka diagnostyka hist-pat węzła • Biopsja szpiku • Biopsja narządowa Ze względu na szybką progresję, diagnostyka powinna być w ciągu 1 tygodnia !

23. Leczenie NHL CHOP 21 Cyklophosphamid Hydroxydoxorubicina ( Adriamycyna) Oncovin ( Vincristina) Prednisolon • Badania wykazały, że żaden inny zestaw Chem nie jest bardziej skuteczny w leczeniu NHL • Zwykle stosuje się 4 – 6 cykli • Zastosowanie Chem wg protokołu jest możliwe gdy: - poziom leukoctów > 3.000 / mm3 - PLT > 80.000 / mm3

24. Monitorowanie leczenia NHL (CHOP) • Zaleca się rutynowo w 4 i 13 dniu cyklicznego leczenia Chem podawanie Neupogen 300/480 ug s.c./dz w celu redukowania neutropenii _______________________________________ • Niektórzy zalecają profilaktykę Ko-trimazol jako adjuwant terapii niezależnie od liczby CD4

25. Monitorowanie leczenia NHL (CHOP) • W czasie trwania Chem – 2 x w tygodniu: - badanie fizykalne - morfologia, parametry nerkowe, wątrobowe - codzienny pomiar temp. • Po 2 cyklach Chem – ocena skuteczności - ocena wielkości guza/węzłów chłonnych - bad. biochemiczne - kontrolna biopsja szpiku - CT narządów wewn - jeśli potrzeba • Jeśli obserwuje się remisję chłoniaka – „restarting” Chem - badania kontrolne w interwałach co 3 mies. - po 1 roku od remisji – kontrola co 6 mies.

26. Zastosowanie monoklonalnych p/c CD 20 • Na razie wiadomo, że zastosowanie monoklonalnych p/c CD 20 u pacjentów z AIDS daje złe efekty • Rituximab u pacjentów HIV/AIDS jest stosowany tylko w bad. klinicznych

27. Chemioterapia + HAART w NHL • Badania pokazują, że poprawia się tolerancjaChem po włączeniu HAART(Powels 2002, Sporano 2004) ↓ • To pozwala na zastosowanie bardziej intensywnych reżimów Chem ↓ - HAART + Doxorubicina zastąpiona przez lipos. Caelyx - HAART + wyższa dawka Cyclophosphamidu - HAART + wraca się do schematów Cyclo, Doxo, Etoposid - HAART + M-BACOD + G-CSF - HAART + EPOCH Remisja możliwa w 50 -75 %

28. Inne metody leczenia NHL • Przeszczepianie Stem cell możliwe u pacjentów HIV/AIDS ale w chłoniakach o wysokim stopniu złośliwości Chem + HAART – jest u tych pacjentów lepiej tolerowana i daje lepsze wyniki(Krishman2004, Gaborre2004, Kang2002) - wykonano około 50 przeszczepów - są problemy logistyczne

29. Wybór schematu HAART nie jest łatwy ! d4T ddC } ryzyko polyneuropatii ddI ( Vincristina !) ale są mniej myelotoksyczne niż ZDV PI’s NNTRI’s } wpływają na metabolizm Cyclophosphamidu i in cytostatyków → stężenia podprogowe

30. Wybór schematu HAART nie jest łatwy ! U pacjentów „naive”: możliwa jest kombinacja Abacavir/Tenofovir + 3TC + NNTRI

31. Pierwotny chłoniak mózgu (Primary CNS Lymphoma)

32. PCNS-L diagnostyka • Badanie neurologiczne • CT, NMR mózgu ( gdy zmiana >2 cm) • Status immunol., HIV-RNA • Dno oka • N.lędźwiowe: bad. ogólne EBV-DNA • Biopsja mózgu

33. PCNS-L leczenie • u HIV (-): - naświetlanie - sterydy (Dexamethasone 8mg 3xdz) } remisja - methotrexate (MTX) zwykle po 12-18 mies. • u HIV (+): - pre HAART: tylko naświetlanie; przeżycie 0,9-3 mies. - era HAART: przeżycie wieloletnie możliwe opisywana była remisja po samym HAART obecnie: HAART + naświetlanie HAART + MTX + Leukovorin d:3g/m² co 14 dni

34. PCNS-L leczenie W każdym przypadku, niezależnie od wyboru terapii, zaczyna się leczenia od HAART ( rekonstrukcja immunol.)

35. Choroba Hodgkina (H.D.)

36. Choroba Hodgkina ( Hodgkin Disease) • u pacjentów HIV(+) – 5 -10 x częściej niż HIV(-) • Rokowanie: pre- HAART: przeżycie 15-20 mies. odpowiedź na Chem - umiarkowana era HAART: przeżycie 2-letnie 84 %

37. Leczenie H.D. • Z wyboru: HAART + ABVD Adriamycina Bleomycyna Vinblastina DTIC (dacarbazine) lub HAART + bardziej intensywny BEACOPP ( bardziej toksyczny)

38. HPV i rak inwazyjny szyjki macicy u kobiet HIV(+)

39. Występowanie raka szyjki macicy u kobiet HIV(+) jest 2 x częściej niż u kobiet HIV(-) 10,4/1000 vs 6,2/1000

40. HPV i rak inwazyjny sz.m. u kobiet HIV(+) • Na świecie – 630 mln. nosicieli HPV • HPV – uznany za ko-infekcję HIV • HPV jest czynnikiem przyczynowym: - brodawczak zewn. narządów płciowych – typ 6, 11 - nabłonkowy rak inwazyjny szyjki macicy – typ 16,18

41. HPV – historia, kamienie milowe • 1949 - wykrycie cząsteczek wirusa w brodawczaku • 1965 - wykrycie DNA wirusa HPV • 1975 - sformułowanie hipotezy, że rak szyjki macicy jest spowodowany przez HPV • 1982 - wykrycie różnych typów wirusa, w tym typ 16,18 i in. • 1991 - otrzymanie cząsteczek wirusopodobnych (VPL) używanych do wytwarzania szczepionki i wykazanie ich skuteczności w zapobieganiu zakażeniu HPV u zwierząt • 2002 - pierwsze wyniki skuteczności szczepionki u ludzi • 2005 - wykazanie w badaniach klinicznych 100% skuteczności szczepionki przeciw HPV 6, 11, 16, 18 • 2007 - prawdopodobnie wprowadzenie w Polsce szczepionki p/HPV

43. HPV i rak inwazyjny sz.m. - diagnostyka

44. HPV i rak inwazyjny sz.m.- monitorowanie Pap test wynik postępowanie - Nieokreślony - powtórzyć • Stan zapalny - ocena infekcji, leczenie,powtórzyć Pap po 3 mies • ______________________________________________________________________ • Atypia (ASCUS) • ACS-US - powtarzać Pap co 4-6 mies X 2 lata do osiągnięcia • ACS-H 3 negatywnych wyników lub kolposkopia • ________________________________________________________________________ • Niski stopień Squamous • Innraepithelial lesion (LGSIL, CIN1) -kolposkopia i biopsja lub Pap co 4-6 mies • -zalecane powtarzanie kolposkopii 1 x/rok • ________________________________________________________________________ • Wysoki stopień HG SIL lub CIN2, - kolposkopia i biopsja, leczenie (wycięcie) • CIN 3 - konizacja szyjki • ________________________________________________________________________ • Invasive carcinoma (Ca in situ) - leczenie chirurgiczne,onkologiczne,naswietl.

45. HPV i rak inwazyjny sz.m. i HAART • HAART nie hamuje progresji procesu inwazyjnego w przebiegu infekcji HPV bad. francuskie: HAART powoduje regresję zmian dysplastycznych • U większości kobiet leczonych HAART stwierdza się obecność HPV-DNA, co dowodzi istnienia przewlekłej infekcji, pomimo skutecznego leczenia ARV przedłużenie życia p’tów z HIV/AIDS – niebezpieczeństwo reaktywacji przetrwałego zakażenia HPV

46. Prewencja HPV • Prezerwatywa – nie jest w pełni skuteczna zaleca się używanie, dla częściowej protekcji nabłonka • Szczepionki profilaktyczne !!! przyjmuje się, że przy globalnym zastosowaniu szczepionek p/HPV -zapadalność na inwazyjnego raka sz. m. obniży się o 90 % -liczba zgonów z powodu Ca – obniży się o 95 %

47. Szczepionki profilaktyczne • GARDASIL (MSD) – 4 walentna, rekombinowana - p/HPV typ 6, 11, 16, 18 - w 100% protekcja p/CIN 2/3, AIS bad: 12 tys kobiet z 13 krajów (PL) - zgłoszony do rej. FDA w 2005 - szczepienie: dziewczynki i chłopców pow. 12 rż • CERVARIX (GSK) – szcz. z adjuwantem AS 04 (dobrze stymuluje odpowiedź immun. - p/ciała wytworzyło 100% - wysoki poziom p/c po 3 latach (>1000U) - dziewczynki 10 rż, przed aktywnością sex ( zapobieganie pierwotnej infekcji)

48. Rak odbytu

49. Podziękowanie Dr E. Małolepsza Dr E. Jabłonowska Dr A. Kalinowska-Nowak Dr A. Witor Dr A. Platowski Dr J. Gizińska Dr J. Kozłowska Dr B. Szetela Dr G. Barałkiewicz Dr A. Wiercińska-Drapało Dr M. Lemańska

50. Rak odbytu –( Anal Cancer) • Do zakażenia odbytu onkogennymi typami HPV dochodzi drogą kontaktów seksualnych, szczególnie biernych kontaktów seksualnych • wirus może pozostawać bezobjawowo na błonach śluzowych • lub pojawia się stan przednowotworowy