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LA SENSIBILITE MAMMAIRE AUX HORMONES AUGMENTE-T-ELLE AVEC L'AGE ? J.P. BRETTES, C. MATHELIN Service de Gyn
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2. LA SENSIBILITE MAMMAIRE AUX HORMONES AUGMENTE-T-ELLE AVEC LAGE ?J.P. BRETTES, C. MATHELINService de Gyncologie-Obsttrique - Hpital Civil Hpitaux Universitaires de STRASBOURG AFEM, Paris, 2003
3. La sensibilit mammaire post-mnopause Aspects biologiques
Aspects cliniques
Aspects thrapeutiques
4. La sensibilit mammaire post-mnopause Dterminisme biologique
- origine hormonale
- leffet de lge
5. La sensibilit mammaire post-mnopause origine hormonale
selon le polymorphisme des gnes mtaboliques
6. Sensibilit mammaire aux hormones Donnes biologiques
Polymorphismes gnes mtaboliques
dterminisme concentration plasma - gne CYP 17
H. strodes circulantes (A + E) 17-20 Lyase
vs cortisol 17? hydroxylase
dtermine concentration E intra-mammaire
CYP 19 CYP P450 AROM A E
Sulfatase/sulfotransfrase E1S E1
17HSD1 E1 E2
risque individuel : dtermine niveau prolifration pithliale
7. La sensibilit mammaire post-mnopause Dans cancer du sein :
- Concentration tissulaire mammaire : leve E2
( E1, E2 et sulfate E1S, E2S)
- Ratio tissu/plasma E2 : * pr-mnopause 1 : 1
* post-mnopause 10-50 : 1
8. La sensibilit mammaire post-mnopause EFFET de lAGE
9. Sensibilit mammaire aux hormones Relation AGE et sensibilit mammaire
AGE et donnes histo-pathologiques
AGE et donnes biologiques
AGE et masse corporelle/risque hormonal endogne
10. La sensibilit mammaire post-mnopause Evolution du dveloppement de la glande mammaire influence par lAGE et la PARITE
AGE PARITE
pri-mnopause 40-50 ans lobules 1
. lob diffrencies . lob indiffrencis . rgression . non stimuls
lob 3 lob 1 : 70% multipare nullipare
Biol. : - index DNA lev
- temps doublement court
- susceptibilit aux carcinognes
11. La sensibilit mammaire post-mnopause EFFET de lAGE
Exprimental - souris modle HAN (tats pr-cancreux)
. Aprs plusieurs mois dinvolution mammaire
. Linfluence des ESTROGENES acclre la PROGRESSION
des tats hyperplasiques vers les tats noplasiques
. Est trs SIGNIFICATIVE avec lAGE, plus rapide et plus
importante
involution : retour limmaturit glandulaire
RR TEKMAL, RI SANTEN, 1999
12. La sensibilit mammaire post-mnopause EFFET de lAGE
La sensibilit mammaire augmente avec lAGE
13. La sensibilit mammaire post-mnopause Relation entre lAGE et lexpression des gnes mtaboliques
Sur-expression du Sur-expression du
gne CYP 19 gne contrlant
synthse RE
chr. 15 q 21 cytochrome P 450 RE? chr. 14 q 24
RE? chr. 6 q 25
14. La sensibilit mammaire post-mnopause Augmente avec lAGE
gne CYP 19 gne RE
. Augmentation activit AROM . Augmentation activit RE
RE? > RE?
. Sur-PRODUCTION E2 . Hyper-RECEPTIVITE aux E
Site : ADIPOCYTES INTRA-MAMMAIRES - stroma
Hypersensibilit aux hormones endognes
Risque du cancer du sein
15. La sensibilit mammaire post-mnopause Aspect biologique
Interaction forte
entre rcepteurs nuclaires et rcepteurs de membrane
effets ngatifs
Hypersensibilit des cellules aux E
16. Sensibilit mammaire aux hormones Diffrentes voies dactivation des rcepteurs de membranes et
des rcepteurs nuclaires dans les cellules cancreuses mammaires
MPA
stimule phosphorylation de R
kinases phosphoryles
rcepteurs nuclaires rcepteurs de membranes
RE R. IGF, R. EGF
interaction des voies dactivation des rcepteurs entre elles
R. membranes activs RE activs
IGF, EGF PROLIFERATION
Massarweh S. et coll. Breast Cancer Res. Treat. 2002, 76, S33
17. La sensibilit mammaire post-mnopause EFFET de lAGE
Augmente la rponse prolifrative
Endogne Exognes THS
Excs E stimule cell. pithliale E seul stimule cell. pithliale
Excs A stimule cell. conjonctive (stroma) E + P stimule cell. conjonctive (stroma)
. Exp. RP, R - EGF
. Les 3 tissus concerns, cell. pithliale, stroma adipocyte et conjonctif
. Mcanismes : intracrine (production) - paracrine (action)
Am RAAFAT et coll. - J. cell. Physiol. 2001
HYPERSENSIBILITE aux Hormones EXOGENES
Risque de cancer du sein
18. La sensibilit mammaire post-mnopause Equilibre APOPTOSE et PROLIFERATION
tissu normal
Effet de lAGE : SUR-EXPRESSION CYCLINES D1
Corrlation troite
Synthse E dans tissu tumoral mitogense - prolifration
THS : certaines associations E + P
plus bnfiques plus dltres
. pro-apoptotique . anti-apoptotique
. quilibre maintenu . rupture dquilibre
. progression lsions pr-cancreuses
SITE : cellules pithliales
HR FRANKE et coll. Cancer Letters, 2003
19. Sensibilit mammaire aux hormones Relation AGE et masse corporelle
EXCES de POIDS/obsit
excs * dexpression AROMATASE
* de conversion A E priphrique
* de niveaux circulants E
site de surproduction
* graisse viscrale abdominale : gluco-corticodes
* graisse intra-mammaire
redistribution viscrale de la graisse
20. Sensibilit mammaire aux hormones EXCES GRAISSE
Excs de risque de cancer post-mnopause
Autres effets biologiques :
excs estrogne libres circulants
* SHBG
excs facteurs de croissance
* IGF1
* R-IGF
selon IMC
* excs dimprgnation estrognique continue
* prolifration pithliale
Agarwal et coll. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997
21. Sensibilit mammaire aux hormones Effets conjoints : AGE et TISSU ADIPEUX sur laromatase
AGE : augmentation QUALITATIVE activit AROMATASE
TISSU ADIPEUX : *augmentation QUANTITATIVE
*surpoids : 40% femmes mnopauses
22. La sensibilit mammaire post-mnopause Aspects cliniques
Les mastodynies
23. La sensibilit mammaire post-mnopause Les MASTODYNIES post-mnopausiques
La smiologie
interrogatoire palpation
- tension : lourdeur, congestion . bilatrales, diffuses, asymtriques
- sensibilit, volume, soutien-gorge serr QSE - prolongement axillaire
- dme hyperhmie, gonflement
- ecchymose, bleu, douleur . unilatrales localises
- sensibilit : mamelon impalpables
palpables : - placard, nodule
cycliques ou non - irrgularit
spontanes, provoques - pathologie bnigne (kystes, systmatique FA, RS, AS)
recherche
Smiologie en ralit riche et varie
24. La sensibilit mammaire post-mnopause - EPIDEMIOLOGIE Mastodynies cycliques de la PERI-mnopause : excs E2 ovarien
Facteur de risque de cancer du sein post-mnopause
. RR x 2,2 5,5 selon dure cumule (3 ans > 8 ans)
PLU-BUREAU et coll. Brit. J. Cancer, 1992
. RR x 3,32 si mastodynies svres
PI GOODWIN et coll. Breast Cancer Res. Treat., 1995
Mastodynies et cancer : association + : LA LOGIQUE DU RISQUE
25. La sensibilit mammaire post-mnopause Les mastodynies de la post-mnopause
expriment une SENSIBILITE tmoignent dune SOUFFRANCE
mammaire leve mammaire
leur prsence
ANTI-PHYSIOLOGIQUE ANORMALE
FONDAMENTALE DANS LEXPRESSION DUN RISQUE OU DUNE ALARME (cancer)
smiologie trop souvent banalise, nglige, oublie, incomprise
26. La sensibilit mammaire post-mnopause Signification des mastodynies
Maladie ou malade ?
Monde occidental :
MALADIE - conjugue avec verbe AVOIR
accuse le hasard - dresponsabilisation avoir un cancer
Tradition chinoise :
MALADE - conjugu avec verbe ETRE tre cancreux
ramne la patiente se regarder en face
dans le miroir de son mode de vie
traduit dsquilibre initial - EG perturb
27. La sensibilit mammaire post-mnopause Aspects thrapeutiques
28. La sensibilit mammaire post-mnopause THS et mastodynies
MASTODYNIES
GUIDE thrapeutique INDICATEUR de risque
CHANGEMENT DHABITUDES
leur existence conditionne des MODIFICATIONS dans la prescription de THS
29. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies : guide thrapeutique
pri-mnopause - mnopause en cours
mastodynies prexistentes seins indolores - souples
Excs E2
THS non symptomatiques symptomatiques
* attendre 1 an * THS ? prudence
* THS selon avis * autres
30. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies sous THS - les raisons :
lies E lies P
. Concentration intra-mammaire leve . Sur-risque biologique
*plasma : niveau lev E *P. androgniques : effets prolifratifs
*sein : synthse leve E MPA. NETA. LNG. GEST
*voie E2 orale : excs E sulfats E1S *Ac.cyprotrone : adducts DNA +++
*Prog naturelle, tibolone : AROM fortes doses
*effets anti-apoptotiques
PA REGIDOZ et coll. Zentralbl. Gynak. 2000
J. VAN DE VEN coll. J. Strod. Biochem. Mol. Biol. 2002
31. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies sous THS*
THS : MASTODYNIES :
- trop tt - pri-mnopause . E endogne + exogne
. mastodynies
- trop fort - effet dose . niveaux circulants levs
. mastodynies
- trop long - effet dure . niveaux circulants levs/dure
dexposition
. mastodynies
- trop risqu - P androgniques . effet prolifratif
- schmas continus . effet anti-apoptotique
- E voie orale . excs formes sulfates mastodynies
risque mammographique
*selon risque individuel
32. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies : guide thrapeutique
Selon THS et surpoids
surpoids modr : IMC < 30 obsit IMC > 30
Mastodynies mastodynies ? THS contre-indiqu
THS ? sous conditions THS
- doses faibles
- dures courtes
- IGF1 circulant - intra-mammaire
- R-IGF; insulinmie
- IGF-BP
* mitogense
33. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies indicateur de risque - les densits
. Variation individuelle de densit
Polymorphisme des gnes mtaboliques
* voie de biosynthse, mtabolisme, signalisation, H. strodes
* gnes fortement prdicteurs UGT 1A1
faiblement CYP 17, CYP 19, COMT, CYP 1A1
CA HAIMAN et coll. Breast Cancer Res. Treat., 2003, 77, 27-36
. Augmentation de densit
* risque de cancer
* lies lexposition endogne et exogne des H.
* selon THS - E + P vs E seul : RR = 2,3
CM VACHON et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2002, 11, 1382-1388
34. La sensibilit mammaire post-mnopause Mastodynies - indicateur de risque
Densits mammographiques bilatrales
basses < 30% modres 30-70% fortes > 70%
absence mastodynies densits sous THS risque quelles que soient mastodynies
THS? mammo-comparatives THS
THS : doses - arrt
35. La sensibilit mammaire post-mnopause Conclusion
THS et MASTODYNIES
en tant que guide thrapeutique en tant quINDICATEUR de risque
grand facteur limitant dans rvlateur dalarme
lutilisation de THS EVALUATION DETECTION
36. La sensibilit mammaire post-mnopause Pour un mme changement physiologique correspondant la
survenue de la MENOPAUSE
. Les besoins hormonaux
. La rponse biologique
. La survenue de mastodynies
varient individuellement
Chaque femme est UNIQUE au plan hormonal
et selon leffet de lAGE
37. La sensibilit mammaire post-mnopause Do THS sur mesure SANS MASTODYNIES
voie mdiane
entre
ABANDON et euphorie nave
ncessite la connaissance des bases snologiques et carcinologiques
38. Sensibilit mammaire aux hormones Lcoute, une attention singulire
Demande ce que tu veux et je te le donne
Donne-moi, seigneur, un cur qui coute
Salomon Iahweh (1R 3,5-9)
Faites attention la faon dont vous coutez
(Lc 8,18)
Lcoute est une ascse, un labeur, elle est aussi un don
Saint Benot
Nous ncoutons que ce que nous voulons bien entendre
Nous devons apprendre couter et accepter de comprendre ce qui nous est dit
tre dispos couter : docilit et vigilance sont les qualits de lcoute