1. 課 程 綱 要

2. 水皰病之病理學探討 水皰 (blister)定義: 表皮內 (intraepithelial)或表皮下 (subepithelial)充滿液體的空腔，液體包含組織液、血漿、和不同的發炎細胞。 空腔 空腔

3. 水皰形成的致病機轉 • 1.海綿狀形成 (spongiosis) • 2.脊層鬆解 (acantholysis) • 3.細胞溶解 (cytolysis) • 4.網狀變性 (reticular degeneration) • 5.基底細胞膜區破壞 (basement membrane zone destruction)

4. 1. 海綿狀形成 (spongiosis) • 表皮內細胞間水腫 (intercellular edema)，使細胞之間堆積著細胞外液，使得角質細胞 (keratinocyte) 分隔，間僑小體(desmosome) 分離，形成水皰。

5. 2. 脊層鬆解(acantholysis) • 角質細胞之間的鍵結能力喪失。 • 角質細胞呈圓形，細胞質濃縮 ，細胞核大，染色質致密，核仁明顯。 Early Acantholytic cells Single cells Clusters Late

6. 3. 細胞溶解(cytolysis) • 細胞本身產生之破壞，正常的表皮可因外在的刺激 (如磨擦或熱力) 而造成角質細胞損壞 (如被熱水燙傷)。

7. 4. 網狀變性 (reticular degeneration) • 細胞內水腫 (intracellular edema)，形成 汽球樣變性 (ballooning degeneration) 。 • 角質細胞產生次發性裂解， 但病變細胞與正常細胞間 的間橋小體依然緊密地 連接，形成不規則的 網狀結構。

8. 5﹒基底細胞膜區破壞 (basement membrane zone destruction) • 此區域的病變包括: 基底層角質細胞，透明板層 (lamina lucida)，緻密板層 (lamina densa)，主要組成為第IV型膠質纖維蛋白，及板下緻密區(sublamina dense zone)。 Desmosome Hemi-desmosome Lamina lucida Lamina densa Type IV collagen

9. 天 皰 瘡 (pemphigus) • 嚴重的急性或慢性自體免疫水皰疾病，分佈於世界各地，其病因不明。 • 組織病理特徵: 皮膚表皮棘層細胞鬆解(acantholysis)。 • 不接受治療，死亡率 高達70%左右。 • 發生的年齡層為 40至60歲左右， 男女比例大致相同。

10. 天 皰 瘡 (pemphigus) • 五型: (1)尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris) /增殖性天皰瘡 (pemphigus vegetans) (2)葉狀天皰瘡 (pemphieus foliaceus) /紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) (3)藥物引起天皰瘡 (drug-induced pemphigus) (4) IgA天皰瘡 (IgA-pemphigus) (5)伴腫瘤天皰瘡 (paraneoplastic pemphigus)

11. 1.尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris) • 好發部位: 臉部、頭部、前胸及腹部。 • 開始為單獨少數的水皰，呈現紅色斑塊、靡爛甚至結痂。 • 常見口腔黏膜病灶，伴隨疼痛感。 • Nikolsky sign: 正常皮膚上磨擦或加壓造成表皮的滑脫、剝離而形。

12. 1.尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 1964年Beutner & Jordon在病人血清中發現IgG抗體附著於上皮細胞間質，常併有其他自體免疫疾病，相信天皰瘡是一自體免疫疾病。 • 間接免疫螢光染色(indirect immunofluorescent staining, IF)，測出血清中的抗體。 • 直接免疫螢光抗體染色 (DIF)，病人皮膚或口腔黏膜切片中發現表皮組織內有對抗上皮細胞間質的抗體IgG及補體C3 。 Steric hindrance

13. 1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 天皰瘡抗原: 130Kd肝糖蛋白與血小板溶素球蛋白結合於細胞與細胞間的胞橋小體，分子量也有 50，68及210 Kd等。 天皰瘡抗體: 抗細胞間質抗體 (anti-intercellular substance antibody)為IgG抗體。

14. 1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 其他疾病: 類天皰瘡，紅色髮癬菌感染，藥物疹，燒燙傷、紅斑性狼瘡及重症肌無力等病人血清中也可測到此種抗體，稱似天皰瘡抗體，可能是受物理性或化學性傷害所激發出的暫時現象，不具致病性。 • IgG可由母體傳至胎兒，臨床上偶見垂直感染的病例。

15. 1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 抗體價效高低不能預測疾病的活動性，不能作為調劑藥物劑量的指標，更不代表治療效果與預後的好壞。 • 組織病理: 表皮內棘層細胞鬆解，產生細胞間水腫，棘細胞立即分解，細胞間橋斷裂產生間隙，形成水皰。 • 水皰上層為表皮層， 以下則為基底細胞層。 • 發炎反應輕微，僅見少 數嗜伊紅球及漿細胞。 表皮層 基底細胞層

16. 1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 治療以類固醇為主，1969年後免疫抑制劑如methotrexate、azathioprine及cyclophosphamide等陸續被引用。 • 由於副作用大，又是致癌物質，祇有在緩解期單獨使用或與類固醇併用。 • 1973年Penney用金劑治療，效果不錯。 • 自1978、1979年血漿減除術漸受重視，尤其對類固醇反應不佳的病人頗有幫助。

17. 1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris) • 死因: 水份、電解質失衡、蛋白質流失及繼發性感染。 • 類固醇的使用降低了死亡率，其副作用及繼發性感染也是死亡主因。皮膚、胸腔或敗血症均為其感染來源，最常見的菌種為金黃色葡萄球菌，感染與類固醇用量及時間有關。

18. 1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans) • 尋常性天皰瘡的一種變體 (variant) (5%)。 • 特點: 水皰及膿皰破裂後長出一些疣狀的增殖體。 • Neumann及Hallopeau 二亞型: 前者自水皰長出， 好發部位與尋常性天皰瘡 同，為大小不一的水皰， 病程較為良性。 後者破裂痊癒形成症狀增殖物，伴隨惡臭。

19. 1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans) • 二者皆好發於口鼻、粘膜及皮膚皺摺部位。 • 可見續發性感染，病程與尋常性天皰瘡相近，但緩解期較長。

20. 1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans) • 組織病理: 表皮層內有許多嗜伊紅性白血球膿瘍及基底細胞層上棘層鬆解。 • 直接免疫螢光反應: 細胞間質抗體IgG及C3在細胞間質沈積。 • 治療: 與天皰瘡相似，對類固醇反應良好，預後佳。

21. 2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus) • 為許多易碎的水皰聚集，乾燥後成為葉狀的落屑或痂皮，散佈於全身各處。 • Nikolsky sign: 陽性，與尋常性天皰瘡不同的是口腔黏膜病灶較少發生。 • 病因: 胞橋小體是由160Kd肝糖蛋白所組成，由於密度與分子量之差異，所以裂解平面與尋常性天皰瘡有所不同。 • 抗原: 主要在軀幹上部， 少表現於口腔黏膜 、頭皮等部位。

22. 2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus) • 組織病理: (a)嗜伊紅性海綿層水腫，(b)角質層下的水皰及棘層分解角質細胞，(c)角質層下水皰伴隨角化不良的顆粒角質細胞。 • 治療: 與尋常性天皰瘡大致相同， 預後較尋常性天皰瘡為佳。

23. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) • 較罕見，為葉狀天皰瘡之變體 (variant)，佔所有天皰瘡病例的7~8%。 • 1962年由Dr. Senear及Usher二人首先提出，又稱Senear-Usher syndrome。 • 特徵: 合併天皰瘡及紅斑性狼瘡雙重病灶。 • 女性比例略高，年齡約在15~85歲間。

24. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) • 臨床: 皮膚病灶主要侵犯臉部及軀幹上半身、四肢及頭頂次之，偶有報告於黏膜上皮咽喉處。 • 面部病灶: 似紅斑性狼瘡或脂漏性皮膚炎，好發 於兩側臉頰或 額頭處。

25. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) • 軀幹病灶: 呈現鬆散易破水皰，表皮略顯靡爛，癒後可留色素沉著，有少許或強烈搔癢感。 • 致病機轉: • (a)合併紅斑性狼瘡：有些紅斑性天 皰瘡病患合併真正紅斑性狼瘡(b)合併其他自體免疫疾病: 如胸腺腫瘤及重症肌無力。(c)合併惡性腫瘤: 如支氣管肺癌。

26. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) • 免疫學檢查: 直接免疫螢光檢查可在表皮細胞間質發現lgG沈積，IgM沈積於表皮真皮交界。自體抗體沈積於表皮真皮交界處之變化則類似紅斑性狼瘡。 直接免疫螢光檢查 間接免疫螢光檢查

27. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) • 組織病理: 與葉狀天皰瘡變化類似，為上皮顆粒層出現細胞鬆解剝離現象。 • 治療: 單獨用腎上腺類脂醇或合併免疫抑制劑等，注意副作用(腸胃道潰瘍、血管阻塞及感染)。

28. 2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus)

29. 3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced pemphigus) • 某些藥物可引起棘層鬆解卻無法產生抗體，常見有1. penicillamin及2. capatopril。 • penicillamine上的sulhydryl (SH) group改變表皮細胞間質抗原結構，產生自體抗體。

30. 3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced pemphigus) • 免疫螢光反應在DIF有90%呈現陽性反應。 • 血清間接免疫螢光: 顯示上皮細胞間質約有70%IgG沈積。 • 組織病理: 早期為非特異性 ，成熟的病灶與葉狀天皰瘡、 尋常性天皰瘡相似，其中 較明顯的則為 嗜伊紅性海綿層水腫。

31. 4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus) • 組織病理檢查： 二種型式: (a)一為角層下膿胞性皮膚症疾病。 (b)另一為上皮內膿皰疹。 a b

32. 4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus) • 發病年齡: 中年或較大年齡常見。 • 臨床:與葉狀天皰瘡類似，為易碎水皰、膿皰並具搔癢感，常見環狀排列。

33. 4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus) • 免疫螢光反應DIF: 於上皮細胞間質為IgA沈 積。 間接免疫螢光檢查 直接免疫螢光檢查

34. 4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus)

35. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • 臨床: 下唇的痛感， 口腔潰瘍，可伴隨著全身多形的水皰 或苔癬樣丘疹。

36. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • 潛在的惡性疾病: 淋巴癌、胸腺腫瘤或惡性血液疾病，表皮病灶與紅斑性狼瘡、多形性紅斑類似，最後發展成水皰。 • 病程: 不易治療，病人多死於皮膚疾病。

37. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) 組織病理: (a)基底上層棘層鬆解與尋常性天皰瘡相似。 (b)在表皮真皮界面 形成空泡狀的 類扁平苔癬樣發炎 反應。 a 空泡狀 扁平苔癬樣發炎 b

38. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • 免疫螢光反應DIF: (a)上皮細胞表面為IgG陽性反應。 (b)在上皮真皮交界面發現補體顆粒狀沈積，主要為IgG 。 (c)補體呈線狀沈積，為lgG及IgM。 a b c

39. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • 5 diagnostic criteria : 1. Painful mucosal ulcerations and blisters and a polymorphous skin eruption, with papular lesions progressing to blisters and erosive lesions affecting the trunk, extremities, palms, and soles, in the context of an occult or confirmed underlying neoplasm. 2.Histologic findings of vacuolar interface change, keratinocyte necrosis, and intraepidermal acantholysis. 3. Deposition of IgG and C3 in the epidermal intercellular spaces, and granular-linear complement deposition along the epidermal basement membrane zone on direct immunofluorescence

40. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • 5 diagnostic criteria (continue): 4.Serum autoantibodies that bind not only to the cell surfaces of skin and mucosa in a pattern typical of pemphigus, but also to simple, columnar, and transitional epithelia. 5.Serum autoantibodies that recognize epidermal antigens of 250, 230, 210, and 190 kd by immunochemical techniques such as immunoprecipitation.

41. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • Neoplasia-induced pemphigus: • Major criteria: 1. Polymorphous mucocutaneous eruption 2. Concurrent internal neoplasia 3. Characteristic serum immunoprecipitation findings

42. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus) • Minor criteria: 1. Positive cytoplasmic staining of rat bladder epithelium by indirect immunofluorescence 2. Intercellular and basement membrane zone immunoreactants on direct immunofluorescence of perilesional tissue 3. Acantholysis in biopsy specimen from at least one anatomic site of involvement • Patients considered to have neoplasia-induced pemphigus if all 3 major or 2 major and 2 or more minor criteria are met.

43. 5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus)

44. 類天皰瘡(pemphigoid) • 表皮下的水皰性皮膚/口腔黏膜疾病，常出現在老年人。 • 良性黏膜類天皰瘡 (benign mucous membrane pemphigoid, BMMP) Severe conjunctivitis. Medially early corneal scarring is evident and small keratotic scar is present lateral to iris

45. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • 免疫病理檢查: 表皮基底膜帶(epidermal basement membrane zone)有C3和IgG的沈澱。 • 大多數病例不侵犯粘膜，少數在口腔粘膜出現水皰或靡爛。

46. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • Lever: 區分此病和天皰瘡(pemphigus)，因為在當時(1953)尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)通常會致命，而類天皰瘡有相當好的預後。 • 流行病學 主要是老年疾病，多發生在六十歲以上，極少出現在孩童。無種族、人種、或性別差異。

47. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • 致病因和病理機轉 電子顯微鏡: 水皰發生在基底細胞膜和緻密層(lamina densa)之間的透明層(lamina lucida)，導致錨絲(anchoring filament)和半胞橋小體 (hemidesmosome)的喪失。 • 後續研究更精確顯示是 在半胞橋小體。

48. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • 免疫病理學 (a)直接免疫螢光: 表皮基底層有免疫反應物沈澱(C3、IgG)．偶而可發現IgD、IgE、或IgA與IgG一起沈澱在基底膜。 (b)間接免疫螢光: 70%-80%的病例血液中 有可與正常鱗狀上皮基 底膜結合的IgG， 效價和疾病程度或 活動力 無關。 IgG Collagen type IV C3

49. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • 病理生理學 (a)抗體與類天皰瘡抗原的結合，然後活化補體，形成白血球趨化性作用和肥胖細胞(mast cell)去顆粒作用。 (b) 肥胖細胞的產物造成嗜伊紅性球的趨化作用。 (c) 白血球和肥胖細胞的蛋白質分解鋂造成表皮與真皮的分離。

50. 水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) • 臨床表現 (a)皮膚表現: 大而緊的水皰 ，最常出現在下腹、 大腿內側或前側，以及 前屈側，或任何皮膚部位。 (b)水皰內多為澄清液體，但可為出血性。水皰破裂後，表皮癒合良好，不形成瘢痕，通常很癢。