弥散性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

弥散性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

Concept DIC是一种继发性的，以广泛微血栓形成并相继出现止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合症。 DIC is a pathological syndrome that results from the disturbance of kinetic balance of coagulation and fibrinolytic processes. It is characterized by the activation of the coagulation system with resultant consumption of a variety of coagulation proteins and platelets, which results in hemorrhagic diathesis and ischemic injury to various tissues. 【Change of basic pathology 】 Key changes 凝血酶大量产生，引起凝血-抗凝血功能平衡紊乱。 Concept

Pathological process 高凝状态（Hypercoagulable state）是由于某些致病因子的作用，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增加，微循环中形成广泛微血栓(Widespread microvascular thrombosis)。 Pathological features 出血、多系统器官功能障碍、休克和微血管病性溶血性贫血。 Concept 低凝状态(Hypocoagulable state)是由于微血栓形成中消耗了大量凝血因子、血小板和继发性纤维蛋白溶解功能增强导致的。

Cause Condition associated with DIC 1. 基础疾病（Basic disease）病因

Cause 2. 触发因素（Triggering factor）所谓的触发因素是指按DIC的发病机制进行分类。 ▲组织损伤； ▲VEC损伤； ▲细菌内毒素； ▲抗原抗体(IC)复合物； ▲蛋白水解酶类； ▲颗粒或胶体物质； ▲病毒或其它病原微生物▲其它因素导致DIC。

正常纤溶过程和PC系统 Normal hematostasis, fibrinolysis and PC system K PK Ⅻa 胶原 HK Ⅹa Ⅻ Ⅻa 选择通路 TF Ⅺ Ⅺa Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ca2+ Ⅸ Ⅸ Ⅷ 传统通路（大量） Ⅹ Ⅹ Ⅴ ⅩⅢ Ca2+ Ⅹa、Ⅱa F1+2ⅩⅢa Ⅱa Ⅱ Ca2+ FPA/FPB Fbg FM Fbn Blood oagulation Extrinsic pathway Intrinsic pathway （少量） Ⅸa Ⅷa PL+Ca2+ Ⅹa Ⅴa PL+Ca2+ × × TFPI × × × （-） AT ×

Fibrinolytic process Plg(plasminogen) 1）外激活途径： t-PA u-PA 2）内激活途径： Ⅻa 、Ⅺa 、Ⅱa 、KK 3）外源激活物途径：各种药物治疗 Pln Pln Pln(plasmin) Fbg/Fbn X Y D, E（E`） degrades A 极附属物 D （D-dimer） (A、B、C、H) PAI （-） 2-AP + PAP ■Fbg降解产生的(A,B,C,H)、X、Y、D、E片段称FgDP； ■Fbn降解产生的X`、Y`、D、E`和D二聚体称FDP。

Protein C system PC系统是由PC、血栓调节蛋白（TM）、PS和PC抑制物（PCI）等组成的一个凝血抑制系统。 PC FDP PS + APC 蛋白酶、蛇毒加强加速 TM + 凝血酶 + PC结合 APC(活化蛋白C) + Ca2+ Ca2+ 细胞自饮Ⅴa、Ⅷa因子灭活 VEC释放t-PA、灭活PAI Ⅹa ↓ 、Ⅹa与血小板结合↓ 纤溶系统被激活 Ⅹa凝血活性↓ 凝血酶↓ 抗凝血作用抑制Ⅴa和血小板对凝血酶的激活（-） PCI

Activation of Coagulation System Fibrinolytic Function Maladjustment Pathogenesis Pathogenesis of DIC

Activation of Coagulation system 凝血系统的激活中VEC损伤和组织细胞损伤这二个因素在DIC发病机制中起着非常重要的作用。【Cause 】 ☞ Severe tissue injury ☞ Extensive damage of vascular endothelial cells ☞ Excessive destruction of the blood cells ☞ Other thromboplastic materials entering the blood Pathogenesis

■Severe tissue injury 外科创伤、产科疾患、恶性肿瘤组织损伤、坏死 Ⅱ a ↑↑ 外源凝血系统异常激活 TF表达、入血↑↑ 激活Ⅺa、Ⅷa、Ⅴa ↑ 损伤VEC 抗凝作用↓、促凝作用↑ Fg Fbn + 激活、凝集血小板微血栓↑↑↑ DIC VEC 释放t-PA↑ Plg Pln FDP 激活 Pathogenesis

■Extensive damage of vascular endothelial cells VEC具有双重功能：抗血栓和促血栓作用。 (正常VEC具有抗凝作用，损伤VEC具有促凝作用。) 感染、ET、缺氧、酸中毒、IC （促血栓）VEC损伤表达TF↑ VEC下胶原纤维暴露微血栓形成 Ⅻa↑ 血小板粘附、聚集和释放反应 DIC 加剧凝血反应激活Mo、M、 PMN、 Tc 细胞因子、补体、自由氧释放↑ Pathogenesis

vWF ☞ VEC损伤暴露胶原血小板粘附胶原 Ca2+ Fbg、 Ⅱa、ADP 活化GPⅡb/Ⅲa 与Fbg结合膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa激活血小板“搭桥”、聚集骨架蛋白再构建微血栓形成 ☞ 激活血小板 PL表达↑ 凝血因子被集中、激活释放Fbg 、 FⅤ、Ⅷ、ADP 促进局部血凝和Fbn网形成 Pathogenesis ■Excessive destruction of the blood cells ▲血小板损伤

Pathogenesis ▲单核巨噬细胞、白细胞激活溶酶体酶↑ Ⅱ Ⅱa↑； ▲大量溶血红细胞ADP释放↑ ↑ 激活血小板； RBC素具有TF样作用外源性凝血系统(+) ■Other thromboplastic materials entering the blood ▲恶性肿瘤细胞表达TF和分泌促凝蛋白 Ⅹ Ⅹ a↑； ▲急性胰腺炎胰蛋白酶入血↑↑ 直接激活Ⅱ Ⅱa↑； ▲外源性毒素（蜂毒、蛇毒）激活Ⅹ、Ⅱ Ⅹa、Ⅱa； Fbg Fbn；

■Depressing fibeinolysis activation ▲VEC受损表面负电荷↓ 吸附、生成TFPI、AT↓ TM表达↓ 局部抗凝活性↓ PC活化能力↓ 微血栓形成 PAI-1产生↑、t-PA分泌↓ 纤溶活性↓ ▲微血管内凝血亢进 Fbn生成＞Fbn降解局部沉积 Fibrinolytic function Maladjustment （VEC抗凝血活性下降） Pathogenesis

■Vigorous secondary fibrinolytic function 在凝血系统活化之后相继引起纤溶系统激活 ▲凝血系统被激活 Ⅱa、Ⅺa、KK、Ⅻa↑↑ 纤溶酶原（Plg）纤溶酶（Pln）继发性低凝状态降解Fbg、Fbn和Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ等 ▲VEC释放t-PA↑↑ t-PA Pln PK与VEC膜上HMW-K结合 tcu-PA HMW-K KK Plg 单链u-PA Pathogenesis

Pathogenesis ▲凝血酶 + VEC表面TM结合 PC APC 抗凝和促纤溶作用↑ 微血栓溶解和凝血因子降解继发性纤溶功能↑↑ 继发性低凝状态出血

Monocyte-macrophage functional damage Severe hepatic dysfunction Hypercoagulable state of blood Disorder of microcirculation State of fibrinolytic system function Predisposing factors Predisposing factors to DIC

Monocyte-macrophage functional damage 单核巨噬细胞吞噬、清除 ET、IC和含TF的细胞碎片 Ⅱ、Fbg、Fbn、FM、FDP、Pln、补体 ■单核巨噬细胞功能严重障碍血中促凝物质清除↓↓ ■大量吞噬其他物质单核巨噬细胞功能受封闭促进DIC发生【全身性Shwartzman反应】第一次注入小剂量ET 单核巨噬细胞系统功能封闭；第二次注入ET 动物出现DIC样的病理变化。正常 Predisposing factors

Severe hepatic dysfunction ■合成抗凝物质减少合成PC、AT、Plg↓ 易诱发DIC ■灭活活化凝血因子减少灭活Ⅸa、Ⅺa、Ⅹa、TAT、PAP ↓ ■肝细胞大量坏死释放TF ■肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物）激活凝血因子 Hypercoagulable state of blood ■原发性高凝状态(Primary hypercoagulable state) 遗传性抗凝血酶（AT）、PC、PS缺乏症和PC抵抗症。 Predisposing factors

Predisposing factors ■继发性高凝状态(Succedent hypercoagulable state) ▲血液系统疾病【酸中毒诱发DIC机制】 ☞ VEC的损伤， ☞凝血因子的酶活性升高、肝素的抗凝活性减弱， ☞血小板易聚集等。 ▲非血液疾病 ■生理性高凝状态（孕妇）(Physiologic hypercoagulable state) ▲妊娠三周起血中血小板及凝血因子↑，AT、t-PA、u-PA↓ ▲胎盘产生Plg激活物抑制物↑ 血液渐趋高凝状态【产科意外诱发发生DIC机制】

Disorder of microcirculation ■ 凝血系统激活； ■ 活化的凝血因子清除减少； ■微循环内血流缓慢、淤滞、RBC聚集、血小板粘附聚集； ■血管舒缩反应障碍，有利于Fbn的沉积和微血栓形成。 State of fibrinolytic system function 机体纤溶系统功能降低有利于DIC的发生。高年、吸烟、妊娠末期和糖尿病纤溶系统功能↓ 有利于DIC发生 Predisposing factors

Consequences Consequences of DIC Bleeding Shock Dysfunction of multiple organs Microangiopathic hemolytic anemia

Consequences Clinical Features of DIC Bleeding Petechiae Purpura Hemorrhagic bullae Surgical & traumatic wound bleeding Venipuncture site bleeding Arterial line oozing Subcutaneous hematoma

Consequences Bleeding

Consequences DIC患者出血部位分布（%）部位百分率（%）部位百分率（%）皮肤紫癜或出血点 63 咯血 24 胃肠道出血 50 粘膜出血 20 伤口面出血 46 阴道出血 10 血尿 32 鼻出血 9 血肿 26 眼底出血 7

■凝血物质大量消耗（消耗性凝血病） Consumption of clotting factors and platelets DIC血小板和凝血因子消耗↑↑ 消耗＞代偿增加↑ 出血血小板和凝血因子↓↓↓ ■继发性纤溶系统激活 Activation of secondary fibrinolytic system 继发纤溶系统激活产生Pln↑↑ 降解Fg/Fbn↑ 水解各种凝血因子凝血物质↓↓ 出血 Consequences Bleeding mechanisms

Consequences ■ 纤维蛋白（原）降解产物的形成 Production of fibrin degradation products Pln生成后，可水解Fg/Fn，裂解出FgDP、FbDP。【FDPs抗凝血机制】 ▲X、Y片段与FM结合，阻止FM交联成可溶性Fbn； ▲Y、E有抗凝血酶作用； ▲D对FM交联聚集有抑制作用； ▲FDP具有抑制血小板的粘附和聚集。 ■血管损伤（Vascular damage）微血栓微血管缺血缺氧微血管损伤出血

Consequences Shock mechanisms ▲Microthromobus blood returning to heart ↓ ▲DIC bleeding blood volume↓ ▲ Bradykinin,histamine↑vasodilationblood pressure↓ ▲FDP can increased to dilates vessels that cause hypotension ▲Heart function↓↓(心肌缺血、缺氧、肺动脉高压、酸中毒) cardiac output↓ blood pressure↓

Consequences Multiple organ failure 肺脏微血栓形成（DIC）相应的器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能发生障碍或缺血坏死严重者可导致脏器功能不全或衰竭 MSOF (两个器官以上衰竭）【器官内广泛微血栓形成】 ▲肺受累引起肺泡-cap膜损伤 ARDS； ▲肾受累两侧肾皮质坏死和急性肾功能衰竭； ▲消化道受累恶心、呕吐、腹泻、消化道出血； ▲肝受累黄疸、肝功能衰竭；肾小球

Consequences 心肌 ▲心肌受累收缩力、CO↓，肺动脉高压； ▲累及CNS神志模糊、嗜睡、昏迷等。 Microangiopathic hemolytic anemia 【特征】外周血涂片中可见一些特殊的形态各异、变形的红细胞或不同形态的红细胞碎片，称为裂体细胞。【裂体细胞产生机制】在凝血反应的早期，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当RBC 流过细网孔时，可以粘着、滞留或挂在纤维蛋白丝上，由于血流不断冲击下，使RBC破裂。

Consequences

DIC的分期和分类 1．分期：■高凝期；■ 消耗性低凝期；■ 继发性纤溶亢进期 2．分型（1）按DIC发生快慢分型 ■急性型（DIC可在数小时或1～2天内发病）临床表现：休克和出血为主，病情迅速恶化；分期不明显，实验室检查明显异常。 ■慢性型（病程长，机体有一定的代偿能力）临床表现：如患者Mo-Mφ系统功能较健全时，临床表现较轻、不明显，常以某器官功能不全为主要表现，在一定条件下，可转为急性型。 ■亚急性型（在数天内渐形成DIC）临床表现：介于急性与慢性之间。常见恶性肿瘤转移、宫内死胎。

（2）按DIC的代偿情况分型 ■失代偿型(Decompensate) 特点：凝血因子和血小板的消耗超过生成。实验室检测：血小板和Fbg等凝血因子明显减少。 ■代偿型(Compensate) 特点：凝血因子和血小板的消耗与代偿基本上保持平衡。实验室检测：常无明显异常。 ■过度代偿型(Hypercompensate) 特点：机体代偿功能较好，凝血因子和血小板代偿性生成迅速，甚至超过消耗。实验室检测：Fbg等凝血因子暂时性升高。

图11-6 凝血酶的产生与扩散 Ⅰ：正常在内源性和外源性途径引起的局限性凝血中，凝血酶使Fg转变成Fbn与PC活化成APC之间保持平衡； Ⅱ：代偿期(非显性) 由VEC、Mo(monocyte)、Plt提供的凝血反应出现了代偿性增加（尖头表示应激敏感期或急性期反应）； Ⅲ：失代偿期（显性）由循环微粒体提供的负电荷磷脂表面增加和应激反应释放的脂蛋白增加导致凝血酶产生增多与扩散。

DIC的诊断和防治原则 表11-3 DIC记分诊断标准 Plt(×109/L) >100= 0分、<100=1分、<50=2分 sFMC/FDP 不升高= 0分、中度升高=2分、高度升高=3分 PTs 未延长或延长<3秒=0分、延长3～6秒=1分、延长>6秒=2分 Fg(g/L) >1.0g/L=0分、<1.0g/L=1分 *如果积分>5分，符合显性（失代偿性）DIC诊断，需每天重复测定并记分； *如果记积分<5分，提示非显性（代偿性）DIC，间隔1～2天测定并记分。

1. 3P试验（血浆鱼精蛋白副凝凝试验） (Plasma protamine paracoagulation test) 【检查目的】通过检测血浆中X`-FM的量，判断继发性纤溶的亢进程度。《纤溶活性↑↑↑ X`片段被分解成小分子物质 X`-FM↓↓ 3P试验（-）》【检测原理】鱼精蛋白与X-FM片段中X结合 FM与X片段分离血浆凝固FM相互聚合

2．D-二聚体检查(Detecting D-dimer) 【检查目的】通过血浆中D-二聚体检测，判断微血栓的存在。【D-二聚体】纤溶酶分解稳定的Fbn的产物。 微血栓(DIC)形成的标志性检测指标。 反映继发性纤溶亢进的重要指标。【检测原理】纤溶酶分解Fg 产物不含D-二聚体分解溶性FM 产物不含D-二聚体稳定的纤维蛋白纤维（微血栓）产生D-二聚体（可溶性FM两端D区与其相邻FM的D区相互连接形成纤维蛋白纤维丝）

【产科意外诱发发生DIC机制】 ▲羊水栓塞：羊水具有类凝血活酶、TF和类血小板因子作用，具有较强促凝作用，可以激活Ⅹ因子引起血凝激活凝血系统。 ▲产后感染：子宫内具有凝血活性的TF进入血液，导致DIC。 ▲宫内死胎：死胎也能释放组织因子入血启动外源性凝血系统。

正常内皮细胞 内皮细胞损伤分泌组织因子和凝血因子等分泌抗凝纤溶物质抗凝作用促凝血作用

PC VEC PCI APC Ⅹ TM Ⅸa-Ⅷa- Ca2+-PL Ⅱa Ⅹa Ⅴa Ca2+ PL Ⅱa × Ⅱ protein C system PS × F1+2

思考题 1．分析DIC时出血的原因和机制，并说明与DIC发展过程中所出现某些病理变化间的关系。 2．论述内毒素如何通过对血管内皮细胞损伤导致DIC的发生。 3．试论急性DIC时凝血功能亢进与继发性纤溶功能增强之间转化关系。 4．3P实验与DD试验有何区别？各自有何临床检测意义？

弥散性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)