RECTITES REFRACTAIRES

1. RECTITES REFRACTAIRES Diagnostic et traitement

2. La rectite réfractaire est une forme particulière de la MICI de localisation limitée au rectum Entité qui concerne 12 à 14 % des rectites non spécifiques Problème de prise en charge thérapeutique

3. Rectite ? RappelRappel

4. Définition Processus inflammatoire de la muqueuse rectale habituellement à limite supérieure nette On distingue : les rectites dites spécifiques ? relèvent d'une étiologie précise 50% des cas Rectites non spécifiques ou cryptogénétiques ? formes distales d'une MICI parmi les nouveau cas de RCH, 35-50% sont des proctites. manifestation initiale de la MC dans 13.6% des cas.

5. Diagnostic Clinique : Réctorragies, émissions glairosanglantes, parfois trouble du transit (constipation), épreinte, ténesme Endoscopie : rectosigmoidoscopie ± coloscopie (étendu des lésions, localisations hautes)

7. Histologie Eliminer une rectite spécifique : infectieuse, médicamenteuse, radique..

8. Le diagnostic de rectite non spécifique repose sur des arguments de présomption histologique et sur l'évolution de la maladie (poussées/rémissions)

10. Rectite réfractaire?

11. Définition Une rectite = réfractaire si rémission ou amélioration nette ne peuvent être obtenues après 2 mois de 5-ASA local + éventuellement à un trt amino-salicylé oral (4g/j) et pendant 1 mois à un stéroïde local Le terme réfractaire ne fait pas référence à l’histoire naturelle de la maladie, mais à la façon dont la maladie répond à un traitement donné Il n’existe pas de définition unique dans la littérature de la rectite réfractaire, ceci est largement du au fait que le caractère réfractaire se définit par rapport à une stratégie thérapeutique et il existe plusieurs stratégies thérapeutiquesLe terme réfractaire ne fait pas référence à l’histoire naturelle de la maladie, mais à la façon dont la maladie répond à un traitement donné Il n’existe pas de définition unique dans la littérature de la rectite réfractaire, ceci est largement du au fait que le caractère réfractaire se définit par rapport à une stratégie thérapeutique et il existe plusieurs stratégies thérapeutiques

12. Définition De manière pragmatique on peut distinguer : les formes réfractaires aux trt de première ligne (aminosalicylés et/ou stéroïdes locaux 2 mois au moins) les formes corticorésistantes (= 0,75 mg/kg pd 4 semaines) celles réfractaires aux immunosuppresseurs

13. Traitement

14. Lors des proctites, la coexistence d’une constipation d’amont conduit à préconiser un laxatif de lest qui doit permettre l’augmentation de la concentration de la substance active au niveau distal Traitement d’entretien dépend de la fréquence des rechutes, la durée des phases de rémission, l’intensité des symptômes, la nature et l’efficacité du traitement initial et des souhaits du malade. Donc le traitement d’entretien n’est pas une nécessité absolue. TRT d’entretien local>oral, 5-ASA suppo : 3g/semaine est efficace est suffisant si entretien indiqué.Lors des proctites, la coexistence d’une constipation d’amont conduit à préconiser un laxatif de lest qui doit permettre l’augmentation de la concentration de la substance active au niveau distal Traitement d’entretien dépend de la fréquence des rechutes, la durée des phases de rémission, l’intensité des symptômes, la nature et l’efficacité du traitement initial et des souhaits du malade. Donc le traitement d’entretien n’est pas une nécessité absolue. TRT d’entretien local>oral, 5-ASA suppo : 3g/semaine est efficace est suffisant si entretien indiqué.

15. Pourquoi le trt ne marche pas? 1 épisode il Faut s’assurer qu’il s’agit d’une rectite crypto rectite infectieuse : proctites tuberculeuse, proctites vénérienne, amibiase rectale rectite médicamenteuse Rectite radique Ulcère solitaire du rectum 2 épisode Surinfection Médicament (AINS) Colite chimique (allergie à la 5ASA) Compliance au traitement recommandations pour la pratique clinique concernant la RCH préconisent la recherche d’une cause infectieuse avant l’utilisation d’une corticothérapie IST : Neisseiria gonorrheae, Herpes virus simplex II et Chlamydiae trachomatisrecommandations pour la pratique clinique concernant la RCH préconisent la recherche d’une cause infectieuse avant l’utilisation d’une corticothérapie IST : Neisseiria gonorrheae, Herpes virus simplex II et Chlamydiae trachomatis

16. Il ne faut pas se presser pour déclarer l’échec Un malade traité par lavement de 5-ASA et non encore en rémission à 4 semaines a encore 40% de chances d’entrer en rémission si ce traitement est poursuivi

18. Corticoïdes Prednisone orale : efficacité démontrée depuis 1955 dans les formes réfractaires au traitement de 1ere ligne quelle que soit l’étendue de la maladie Est recommandé un traitement par prednisone orale à la dose de 40 mg/j à 1 mg/kg/j pd 2 à 7 semaines Si rémission ? décroissance par paliers de 10 mg tous les 10j jusqu’à demi dose puis 5 mg/10j jusqu’à arrêt

19. Corticoïdes Une cortico-dépendance survient dans 7 à 22 % des cas au cours de la RCH CTC IV ? forme grave (exceptionnelle) F. cortico-résistante : méthylprednisolone 0,8 mg/kg/j pd 5 j pratiqué par certaines équipes après l’échec d’une corticothérapie orale a permis d’améliorer la plainte fonctionnelle

21. Immunosuppresseurs Azathioprine : efficacité évaluée dans les RR ou récidivantes dans 2 essais randomisés (l’un vs mycophénolate mofetil1, l’autre vs 5-ASA2), un essai ouvert et plusieurs séries rétrospectives L’essai de Orth a montré la supériorité de l’azathioprine (2 mg/kg/j) au mycophénolate mofetil dans la RCH chronique active avec un taux de rémission de 92 % (contre 67 %) à 3 et à 6 mois l’étude de Gornet (gastroenterology 2001) montre un taux de rémission de 65% par AZA ds les atteintes distales de RCH Y a beaucoup d’études qui démontre l’efficacité des analogues des purines dans la RCH chronique active ou corticodépendante mais la plus part n’individualise pas l’atteinte rectaleY a beaucoup d’études qui démontre l’efficacité des analogues des purines dans la RCH chronique active ou corticodépendante mais la plus part n’individualise pas l’atteinte rectale

22. Immunosuppresseurs 6 MP : efficacité comparable à celle de l’AZA, varie de 50% à 90% selon les études et les indications Doses recommandées : L’azathioprine 1,5 à 2,5 mg/kg/j 6-mercaptopurine 0,75 à 1,5 mg/kg/j

23. Immunosuppresseurs La résistance au traitement ne doit pas se discuter avant 6 mois de trt optimal En cas d’échec ou d’intolérance de cette ligne de traitement ? le niveau de preuve de l’efficacité des différents traitements possibles diminue

25. Méthotrexate MTX : efficacité démontrée dans la maladie de crohn mais moins bien établie dans la RCH Ce traitement n’a malheureusement été testé que lors d’un seul essai randomisé (Méthotrexate per os 12,5 mg/ semaine vs placebo) 1 « négatif » Un essai ouvert et une série rétrospective (n’individualisant pas rectites) font état d’une efficacité de l’ordre de 60 % 2 L’essai randomisé négatif ne permet pas de conclure à son efficacité ou son inefficacitéL’essai randomisé négatif ne permet pas de conclure à son efficacité ou son inefficacité

26. Méthotrexate

27. Méthotrexate La durée optimale du traitement n’est pas connue elle doit être longue (plusieurs années) si le traitement est efficace et bien toléré

29. Infliximab 2 essais randomisés contrôlés ACT I et ACT II ont récemment montré l’efficacité de l’infliximab au cours des RCH actives Chacun de ces essais a porté sur 364 malades ayant une RCH malgré l’emploi des stéroïdes ou d’analogues des purines Plus de la moitié avait une atteinte distale sans que la forme rectale soit individualisée. Les malades étaient randomisés pour recevoir le placebo ou l’infliximab 5 ou 10 mg/kg à S0, S2 ou S6 puis toutes les 8 semaines jusqu’à la S46 A 8 semaines, 38,8 % et 32 % des malades recevant l’infliximab à la dose de 5 et 10 mg/kg respectivement étaient en rémission contre 14,9 % dans le groupe placebo. L’efficacité persistait jusqu’à 30 semaines. La proportion de malades sevrés de corticoïdes à 30 semaines était 21,7 % dans le groupe traité contre 10,1 % dans le groupe placebo2 essais randomisés contrôlés ACT I et ACT II ont récemment montré l’efficacité de l’infliximab au cours des RCH actives Chacun de ces essais a porté sur 364 malades ayant une RCH malgré l’emploi des stéroïdes ou d’analogues des purines Plus de la moitié avait une atteinte distale sans que la forme rectale soit individualisée. Les malades étaient randomisés pour recevoir le placebo ou l’infliximab 5 ou 10 mg/kg à S0, S2 ou S6 puis toutes les 8 semaines jusqu’à la S46 A 8 semaines, 38,8 % et 32 % des malades recevant l’infliximab à la dose de 5 et 10 mg/kg respectivement étaient en rémission contre 14,9 % dans le groupe placebo. L’efficacité persistait jusqu’à 30 semaines. La proportion de malades sevrés de corticoïdes à 30 semaines était 21,7 % dans le groupe traité contre 10,1 % dans le groupe placebo

30. Infliximab

31. Infliximab Les résultats de ACT I et II sont similaires et positifs La place de l’infliximab au cours du traitement des rectites réfractaires mérite donc d’être discutée

33. Chirurgie ? la chirurgie reste une solution ultime possible pour améliorer la qualité de vie rarement appliquée dans cette localisation Résection du colon et rectum + anastomose iléo anale? Résection du rectum et laisser une partie du colon + anastomose colo anale?

34. Chirurgie Indications… Pas de recommandation précises dans la littérature Quand : forme grave, persistance de symptômes invalidants et/ou microrectie Comment : Coloproctectomie avec anastomose iléo-anale en cas de proctite ulcéreuse proctectomie ou coloproctectomie avec stomie en cas de maladie de Crohn

36. Autres TRT pouvant être efficaces

37. Ciclosporine colites graves : efficace ++ 1 rectites réfractaires : bénéfice / risque non évalué Toxicité potentielle de ce médicament, des lavements de ciclosporine ont été testés dans la forme distale de RCH, mais le seul essai randomisé contre placebo est resté négatif 2

38. Le probiotique Escherichia coli Nissle 1917 dans le trt de la RCH modérée ? efficacité établi au travers de 4 essais (vs mésalazine) dans la prévention de la rechute La nicotine : [nicotine (15 mg en patch) + 5-ASA lavement] > [5-ASA par voie orale et rectale] ? cette option thérapeutique peut être discutée en cas de rectite ulcéreuse réfractaire « malades non fumeurs, MC éliminée, absence de CI cardio-vasculaire »

39. La lidocaïne (0,8 g/24 h) permet dans de larges essais ouverts une rémission transitoire chez les malades atteints de RCH distale avec une récidive secondaire, surtout dans les rectites. amélioration clinique franche dans 2/3 des cas1 d'acides gras à chaîne courte : amélioration clinique 60 à 90 % par lavement d’AGC dans des essais ouverts dans les essais contrôlés, leur efficacité n'est pas supérieure au placebo2 Lavement d'acides gras à chaîne courte acide butyrique 40 mM, acide propionique 30 mM, acide acétique 60 mM, eau QSP 100 ml, NaCl ajust osmol : 290 mosm/l, soude normale ajust pH 7Lavement d'acides gras à chaîne courte acide butyrique 40 mM, acide propionique 30 mM, acide acétique 60 mM, eau QSP 100 ml, NaCl ajust osmol : 290 mosm/l, soude normale ajust pH 7

40. Traitements du futur les aphérèses leucocytaires, les lavements d’epidermal growth factor ou d’alicaforsen (molécule antisens des molécules d’adhésion), le MLN02 (anticorps humanisé anti-intégrines alpha-4/béta-7), le basiliximab (un anticorps chimérique anti-récepteur à l’IL-2), le visilizumab (un anticorps monoclonal anti-CD3), le RDP58 (un inhibiteur d’une voie de signalisation de l’inflammation intra-cellulaire, et l’oral OPC-6535 (un inhibiteur de la phosphodiestérase-4) les aphérèses leucocytaires, les lavements d’epidermal growth factor ou d’alicaforsen (molécule antisens des molécules d’adhésion), le MLN02 (anticorps humanisé anti-intégrines alpha-4/béta-7), le basiliximab (un anticorps chimérique anti-récepteur à l’IL-2), le visilizumab (un anticorps monoclonal anti-CD3), le RDP58 (un inhibiteur d’une voie de signalisation de l’inflammation intra-cellulaire, et l’oral OPC-6535 (un inhibiteur de la phosphodiestérase-4)les aphérèses leucocytaires, les lavements d’epidermal growth factor ou d’alicaforsen (molécule antisens des molécules d’adhésion), le MLN02 (anticorps humanisé anti-intégrines alpha-4/béta-7), le basiliximab (un anticorps chimérique anti-récepteur à l’IL-2), le visilizumab (un anticorps monoclonal anti-CD3), le RDP58 (un inhibiteur d’une voie de signalisation de l’inflammation intra-cellulaire, et l’oral OPC-6535 (un inhibiteur de la phosphodiestérase-4)

41. Points forts 5 ASA : trt de référence des rectites Observance et durée du trt +++ Penser 2e fois au Dc diff si échec Rectites réfractaires : formes rare de MICI CTC et analogues des purines= principaux trt Autres trt peuvent être très efficaces (IFX) la chirurgie : solution ultime possible TRT du futur …. attendus

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