Antibiothérapie des PAC sévères

1. 15e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-infectieuse Antibiothérapie des PAC sévères Benoît Schlemmer Hôpital Saint-Louis – Université Paris-7

2. Quel est le contexte ? • Les pneumopathies sévères sont diversement définies : • PAC de classes de PSI IV et V (Fine), de mortalité élevée • PAC de réanimation • PAC bactériémiques à S. pneumoniae • PAC liées à certaines étiologies (BGN…) • PAC bilatérales… • Les séries homogènes de PAC sévères sont peu nombreuses et ne se sont pas attachées spécifiquement à la thérapeutique

3. Hypothèse Des données évolutives prospectives relatives aux PAC sévères sont disponibles et permettent de démontrer comparativement la supériorité de certains schémas thérapeutiques par rapport à d'autres NON !! • Il nous manque en effet : • Une définition consensuelle de la sévérité assurant l'homogénéité des séries de patients • Des études de méthodologie appropriée à l'objectif de démonstration d'une supériorité • Un (des) critère(s) évolutif(s) de jugement spécifique(s) du seul traitement antibiotique

4. Critères évolutifs de jugement • Éradication bactérienne • La moitié des PAC ne sont pas identifiées microbiologiquement • Certaines sont plurimicrobiennes • L'éradication est souvent difficile à démontrer • Le traitement est probabiliste • Mortalité • Elle est multifactorielle, et souvent sans lien avec le traitement (mortalité précoce, mortalité tardive) • La mortalité "intermédiaire" est, en revanche, en relation avec des traitements "inappropriés" • Evolution et complications • Le délai de stabilisation puis de normalisation des anomalies cliniques est plus long dans les PAC sévères (médianes de 5 et 13 j, Halm 1998); il est superposable à la durée des traitements antibiotiques ! • Les causes infectieuses ne rendent compte que de 40% des échecs (Menendez 2004)

5. Ce qui est évalué dans la littérature • Principalement des traitements probabilistes de PAC "tout venant" • Souvent analysés rétrospectivement, dans un contexte plus large d'évaluation de variables pronostiques au cours de PAC sévères • Ou des essais thérapeutiques de phase III de "non-infériorité", portant rarement sur des PAC sévères, évaluant un produit nouveau versus un comparateur de référence, dont ils valident aussi l'efficacité… • Posologies et durées de traitement sont rarement évaluées pour elles mêmes

6. Ce qui est acquis • Le traitement antibiotique doit être précoce et efficace • Un traitement inapproprié pèse sur le pronostic • Un retard à la mise en route d'un traitement approprié est délétère • Le traitement doit débuter avant H + 4 • Il s'agit presque toujours d'un traitement antibiotique probabiliste; le tableau clinico-radiologique est encore moins prédictif du diagnostic étiologique dans les PAC sévères • Il doit être fondé sur les probabilités étiologiques découlant de l'épidémiologie des PAC sévères et des FDR propres au malade • Pneumocoque en premier lieu, à prendre toujours en compte • BGN et P. aeruginosa (Arancibia 2002) • Legionella • S. aureus… • C'est donc un traitement à large spectre administrable par voie IV

7. Vallés J et al. Chest 2003

8. Ce qui est acquis • Le traitement antibiotique doit être précoce et efficace • Un traitement inapproprié pèse sur le pronostic • Un retard à la mise en route d'un traitement approprié est délétère • Le traitement doit débuter avant H + 4 • Il s'agit presque toujours d'un traitement antibiotique probabiliste; le tableau clinico-radiologique est encore moins prédictif du diagnostic étiologique dans les PAC sévères • Il doit être fondé sur les probabilités étiologiques découlant de l'épidémiologie des PAC sévères et des FDR propres au malade • Pneumocoque en premier lieu, à prendre toujours en compte • BGN et P. aeruginosa (Arancibia 2002) • Legionella • S. aureus… • C'est donc un traitement à large spectre administrable par voie IV

9. Monothérapie ou association ? • La monothérapie n'est pratiquement envisageable qu'en cas de certitude diagnostique • Jusqu'à l'arrivée de FQAP administrables par voie IV, aucune monothérapie ne pouvait revendiquer d'activité sur (presque) tous les pathogènes impliqués dans les PAC sévères • Levofloxacine : IV et PO - Leroy Chest 2005 • Moxifloxacine : IV et PO - Welte CID 2005

10. Welte, CID 2005 Délai d’apyrexie

11. Chest 2005 Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe community-acquired pneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau, T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri ECCMID 2006

12. Monothérapie ou association ? • Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - non-aveugle - résultats • LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) - manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts (VM) - delta : 15%... • MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC hospitalisées » tout venant • Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++) Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)

13. Quelle association ? • Quelle bêtalactamine ? • Abandonner coamoxiclav (pb des BGN hors H. influenzae) • Privilégier les C3G (CTX-CTR) dont l'activité est démontrée par des essais thérapeutiques récents dans des PAC sévères (pour des raisons de spectre et pas de R du pneumocoque aux bêtalactamines) • Pneumocoque, H. Influenzae, EB, S. aureus MS… • L'ertapenem n' a pas été évalué dans les PAC sévères • Si FDR P. aeruginosa (fréquence ?): Pip-Taz, Imp, CFP • La ceftazidime est insuffisante vis-à-vis du pneumocoque • L'ertapenem est inactif sur P. aeruginosa • Avec quel partenaire anti-"atypique" (LP) ?

14. Macrolide ou fluoroquinolone ? • Les macrolides "classiques" sont-ils à délaisser ? • L'érythromycine n'est plus considérée comme un gold standard du traitement de la légionellose • Ses effets secondaires en IV chez des patients graves sont redoutés • L'azithromycine n'a pas l'indication PAC dans son AMM en France • Les FQ peuvent être privilégiées : oflo ou lévo ? • La LVF bénéficie du recul de l'oflo et de sa supériorité démontrée sur les macrolides dans les légionelloses sévères • Blasquez-Garrido CID 2005 (292 pts, 23% pts Fine IV+V, 34% avec IRA) DMS 5.5 vs 11.3 j, p=0.04 Complications 3.4% vs 27.2%, p=0.02 • Rien ne permet de penser que l'usage de LVF > OFLO est plus délétère en termes d'impact sur les résistances (au contraire… ?) • Les FQ assurent un bon complément d'activité sur les BGN (sauf vis-à-vis de P. aeruginosa) et sur les S. aureus FQ-S (=Méthi-S et CA-SARM PVL+)  CTX ou CTR + oflo ou lévofloxacine ?

15. C3G IV + oflo ou lévofloxacine ? • Spectre large • Effets bénéfiques en termes de risques d'échec du traitement ? Menendez et al., Thorax 2004 PAC hospitalisées Fine IV et V = 44%

16. C3G IV + oflo ou lévofloxacine ? • Ou effets délétères des associations BL + FQ ? Mortensen, Crit Care 2006 PSI IV+V = 3/4 FQ

17. C3G IV + oflo ou lévofloxacine ? • Méconnaît le bacille pyocyanique • Ouvre la porte aux "dérapages" antibiotiques • Ne se conçoit dès lors : • Qu'associée à une politique dg volontariste • Avec des posologies adaptées à la sévérité (LVX 1000 mg/j) • Avec l'objectif de désescalade antibiotique à J2-J3 • Amoxicilline, coamoxiclav… dans l'arsenal de deuxième ligne, en se rappelant que le pneumocoque est le 1er pathogène en cause • FQAP IV  per os : oui, mais… • 2 antigénuries LP négatives écartent pratiquement le dg • FQ + macrolide ou rifampicine si LP • Les autres agents atypiques sont rarement en cause

18. Durée des traitements • Habituellement 7 à 10-14 j dans les essais thérapeutiques… • Dunbar CID 2003 • LVX 750mg/j 5j = LVX 500mg/j 10j • Malades sévères et non sévères • 11 jours en moyenne dans l'étude de Leroy sur la lévofloxacine…! • 8 j = 15 j dans les pneumopathies nosocomiales ! (Chastre 2003) • Des marqueurs (PCT) pourraient être utiles à la prise de décision d'arrêt précoce des traitements antibiotiques • Retenir : • 7-8 j dans les PAC bactériennes standard • 7-14 j dans la légionellose (Yu 2004)

19. Conclusions • Privilégier la bithérapie large de première ligne • Développer les stratégies de dg et de suivi • S'imposer la désescalade thérapeutique pour épargner l'usage des antibiotiques de large spectre • Respecter les guidelines : elles garantissent une moindre mortalité (Bodi, Mortensen, Menendez) • Poursuivre les travaux !! Confalonieri et al, AJRCCM 2005 Durée VM Survie

20. 15e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-infectieuse Prise en charge des infections des voies respiratoires basses de l’adulte immunocompétent Mercredi 15 mars 2006 Institut Pasteur - Centre d’Information Scientifique - Paris