Tipos de Hormonas

1. Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas- derivadas de colesterol- regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual • Hormonas Derivadas de Aminoácidos- epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis • HormonasPeptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas

3. Hormonas Esteroideas Glucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina D y hormonas sexuales • Pueden actuar en el núcleo o en la membrana plasmática • Esteroides son hidrofóbicos y no pueden difundir libremente hacia el núcleo • Proteínas Receptorasllevan a los esteroideas hacia el núcleo • Proteína receptoras de esteroides son miembros de una superfamilia de genesy han evolucionado de un precursos ancestral común

7. Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina D, ecdisona, derivados de colesterol Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o días (tiroideas) Duración de respuesta: mayor tiempo Cortisol: corteza suprarenal; influye sobre metabolismo Hormonas sexuales: testículos y ovarios características sexuales secundarias Vitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón) regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino) Hormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidos Retinoides: a partir de Vitamina A importantes durante desarrollo

8. Característica común de Receptores Nucleares Unen secuencias de DNA R-cortisol: localización citoplasmática entra a núcleo luego de unirse a Ligando R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligando está asociado con proteínas inhibitorias Unión de Ligando: cambio conformacional sale proteína inhibitoria se une a DNA se unen proteínas co-activadoras

9. Proteínas Receptoras de Esteroides • DominioHidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide • Dominiohidrofílico central, se une a DNA • Dominios central de unión a DNA son homólogos, con 9 residuos de Cys conservados • 3 pares de residuos de Cys están en secuencia Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn • Complejo receptor esteroideo puede unirse a DNA o a factores de transcripción • Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son similares

10. Proteínas Receptoras • DominioHidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide • Dominiohidrofílico central, se une a DNA • Dominios central de unión a DNA son homólogos, con 9 residuos de Cys conservados • 3 pares de residuos de Cys están en secuencia Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn • Complejo receptor esteroideo puede unirse a DNA o a factores de transcripción • Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son similares

11. Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores (Response elements) GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’ ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’ VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3 3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’ TRE: 5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea 3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’ RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico 3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’

12. 1 408 Receptor estrógeno Receptor progesterona Receptor glucocortic. Receptor H. tiroidea Receptor A. retinoico 1 553 1 946 1 777 1 432 Región variable Unión a DNA Unión a hormona (100-500 aa) ( 68 aa) ( 225-285 aa) 0 42-94% 15-57% (identidad de aa)

13. MEMBRANA PLASMATICA receptor F U N C I O N A L T E R A D A NUCLEO nueva proteína RNA pol ERH transcripción mRNA traducción en ribosomas

14. HSP LBD HSP H AD DBD DBD AD LBD H HSP H DBD AD LBD HSP

15. Estructura del Receptor para Glucocorticoides Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2 AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD) Basto M et al. 1995. 82: 851-857.

16. Regulación de transcripción SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción (TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH) RIP40: ER; TIF1: RXRgs, ER, PG SUG1: componente de RNApol II

17. Competición x : • sitio de unión a DNA • mediadores comunes del complejo iniciax • secuestro de factores de transcripx en forma inactiva Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción Basto M et al. 1995. 82: 851-857.

18. Modelos Knock-out de SHR Sólo: Sindrome de insensibilidad a andrógeno mtación de gen para receptor de estrógeno (letalidad embrionaria?) Receptor para Glucocorticoides: Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos Maduración de órganos: pulmón, glándula adrenal Ratones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana bajo surfactante, canal de Na inducible x gc Adrenales: no células cromafines (d13) Receptor para Esteroides sexuales Falta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexo Raton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def. Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letal Ratones sin ER: viables; infértiles, machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alterados hembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos

19. SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES Receptor unido a ligando Receptor inactivo unido a proteínas inhibitorias

20. Elementos (HRE) Ligando: de fuera (HT) de dentro como Apo u hormona (ac. retinoico o PG) Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes de ligando C y E: DBD y LBD AF: dominiios de transactivación

21. Familia de Receptores nucleares No Esteroideos

22. Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)

23. Receptores Transmiten Mensaje de la Hormona • Hormonas no-esteroideas se unen a membrana plasmática y activan una vía de transmisión de señales dentro de la célula • Hormonasesteroideas pueden • Unirse a la membrana plasmática o • Entrar a la célula y viajar al núcleo