FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

1. FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE DE COIMBRA SO 10 Hipercolesterolémia Familiar Andreia Oliveira Anne Moura António Donato António Morais Beatriz Silva Bianca de Jesus Bruna Nascimento Bruno Banheiro Bruno Gil Gonçalves Bioquímica II 2009/2010

2. Objectivos • Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos, colocando as questões para debate com os colegas, mas tendo a resposta preparada para uma síntese final. • Explicar o mecanismo bioquímico subjacente às alterações encontradas. • Rever o metabolismo do colesterol, nomeadamente o transporte por lipoproteínas e a sua regulação , no sentido da sua aplicação ao diagnóstico e intervenção terapêutica.

3. Caso Clínico • Indivíduo do sexo masculino • 15 anos • Apresenta xantomas nas palmas das mãos e no calcanhar do pé direito

4. Caso Clínico • Perante o quadro clínico é posta a hipótese de diagnóstico de hipercolesterolémia familiar. • A electroforese das lipoproteínas plasmáticas mostra uma concentração elevada das LDL e HDL . Estudolipídico dos progenitores:

5. Colesterol • Mais frequente e abundante esteróide dos tecidos animais • Pode existir na forma livre ou esterificada • Importância metabólica e estrutural • Carácter hidrofóbico • Circula no plasma agregado nas lipoproteínas. Excretado principalmente através dos sais biliares

6. Importância do colesterol • Membranas celulares → regula a fluidez da membrana a diversas temperaturas e diminui a permeabilidade da membrana aos iões de hidrogénio e de sódio. • Vitamina D (derivado de esteróis) • Ácidos biliares • Hormonas esteróides(androgénios, estrogénios, glucocorticóides, mineralcorticóides)

7. Biossíntese de Colesterol

8. Lipoproteínas-Transporte • Estrutura micelar • Núcleo hidrofóbico • Periferia hidrofílica • Presença de apolipoproteínas

9. Lipoproteínas • As lipoproteínas dividem-se em 5 classes consoante a sua densidade, dimensões, padrão de migração electroforética e composição proteica.

10. Via endógena

11. Transporte reverso

12. Hipercolesterolémia Familiar Nível aumentado de colesterol LDL plasmático • Dislipidémia genética • Factores de risco: • - Controláveis • - Não controláveis

13. Hipercolesterolémia Familiar • Doença genética onde os indivíduos apresentam níveis de colesterol elevado(LDL) desde o nascimento; • Provocada por inúmeras mutações possíveis (mais de 900) no gene do receptor de LDL • Patologia associada a uma deficiência no metabolismo lipídico como no transporte e metabolismo do colesterol; • Afecta igualmente os dois sexos • Sintomas característicos : xantomas

14. Defeitonacapacidade das LDL se ligaremaosreceptores, seminibiçãodasíntese de colesterol Endocitose mediada por receptores LDL liga-se ao receptor Os ésteres de colesterolsaohidrolisadosdevido à acção do colesterol esterase Produçao de colesterol livre e AG de cadeia longa Difunde-se para o citoplasma e inibe: -Enzima HMG-CoA redutase que catalisa a reacção limitante da biosíntese; - Reabastecimento de receptores LDL na superfície Diminuição da colesterolémia

15. Hipercolesterolémia Familiar Homozigótica Os 2 genes alelos potenciam a manifestação desta doença, tendo um efeito superior à HF-heterozigótica. A actividade do receptor LDL varia entre 25% e menos de 2%, em relação à normalidade. O nível de colesterol total está frequentemente acima de 500 mg/dl e pode atingir 1000 mg/dl. O valor normal deverá estar abaixo de 200 mg/dl. Sem tratamento, um doente desta patologia dificilmente ultrapassa os 20 anos de vida. Muita rara (1/1 milhão)

16. No caso da HF heterozigótica, o tratamento com inibidores da HMG-CoA redutase e inibidores da absorção do colesterol pode ser relativamente eficaz. • No HF homozigótica, este tratamento não é suficiente. Uma solução poderia passar por transplante hepático mas, este para além de ser arriscado obriga ao uso de imunosupressores. • O tratamento mais indicado será na maioria dos casos a aférese do LDL, que permite a remoção das lipoproteínas do plasma. • Uma dieta pobre em gorduras (especialmente colesterol) é também muito importante. Tratamento

17. 1.Explique porque razão os níveis de colesterol são mais baixos nos progenitores doque no filho.

18. Esta conclusão pode ser comprovada através dos valores das análises de diagnóstico complementares.

19. Pais são heterozigóticos Filho homozigótico

20. O colesterol é eliminado do sangue através de receptores das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), os quais se encontram maioritariamente no fígado.

21. Os pais, que sofrem também de hipercolesterémia familiar, têm uma mutação num dos genes do receptor das LDL e o outro gene normal (metade dos receptores LDL são funcionais). Ao ter só metade dos receptores funcionais, o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDLc) aumenta significativamente no sangue mas não tanto como no filho, uma vez que esse é homozigótico e possui pouca percentagem de receptores normais.

22. 2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida?

23. Colesterol total: 8,7 mmol/L Triglicerídeos: 1,0 mmol/L Colesterol total: 9,0 mmol/L Triglicerídeos: 1,3 mmol/L Valores normais: Colesterol total (N: 3,9-0,5 mmol/L) Triglicerídeos (N: 1,35-0,5 mmol/L) Valores normais Colesterol total: 20,2 mmol/L Triglicerídeos: 1,9 mmol/L Valores ≈ 3x > normal Valores ≈ 5x > normal Valores ligeiramente > normal

25. Os progenitores são heterozigóticos Manifestam hipercolesterolémia familiar As doenças de transmissão recessiva só se manifestam quando o gene alelo por elas responsável está em homozigotia. No nosso caso clínico, mesmo em heterozigotia, há manifestação da doença. Logo, a hipercolesterolémia é dominante. O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um autossoma, pelo que esta doença tem transmissão autossómica.

26. J.M.D sofre de hipercolesterolémia familiar autossómica dominante clássica. Este herdou, de cada progenitor, um alelo contendo o gene mutado - o gene que codifica os receptores de LDL - sendo, assim, homozigótico dominante. Gene Mutado Gene não mutado

27. 3. A Hipercolesterolémia Familiar é devida a mutações dos genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique, no esquema, as várias etapas onde a síntese de receptor pode ser afectada.

29. O gene que codifica o receptor das LDL - O gene que codifica o receptor das LDL situa-se no braço curto do cromossoma 19 e compreende 18 exões. - Mutações em diferentes locais do gene condicionam alterações em diferentes domínios do receptor - Deste modo, diversas etapas da síntese podem ser afectadas de forma mais ou menos grave - A actividade do receptor pode variar entre 0-25% do normal

30. Ao nível do Retículo Endoplasmático e Complexo de Golgi Retículo Endoplasmático Ribossomas Não ocorrem transformações pós-traducionais essenciais para a funcionalidade do receptor Transporte para o Complexo de Golgi

31. Em termos da ligação do receptor às LDL - Ligação do receptor às LDL Ex.: alterações no domínio do receptor que liga as LDL - Internalização do complexo receptor-LDL Ex.: alteração no domínio responsável pelo recrutamento de clatrina e outras proteínas responsáveis pela endocitose (revestem as vesículas), vai inibir a internalização de LDL

32. Enquanto à reciclagem dos receptores - Não ocorre reciclagem de receptores LDL - Estas mutações não impossibilitam contudo a existência destes elementos dado que são sempre sintetizados

33. 4. Porque é que as concentrações séricas de LDL e HDL estão aumentadas ?

34. Colesterol exógeno (dieta) Mutação nos genes que sintetizam receptor LDL LDL Não há a endocitose de LDL Ausência de receptores [colesterol celular] LDL circulante produção de colesterol endógeno LDL

35. Função - HDL transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado Regular a concentração de colesterol na corrente sanguínea Incluindo tecido endotelial das paredes das artérias Impedindo assim a iniciação de processos arterioscleróticos efeito protector dos vasos sanguíneos. O facto de os seus níveis estarem elevados traduz a tentativa de reequilibrar os níveis de colesterol na corrente sanguínea.

36. [colesterol celular] Transporte colesterol (intracelular extracelular) Promover a síntese de receptores Captaro LDL circulante

37. 5. Acha que o doente corre o risco de desenvolver doença cardíaca coronária? Porquê?

39. O excesso de LDL no plasma Remoção LDL pelo sistema de macrófagos Formaçãode Placas Arteroscleróticas

40. Factores de crescimento e citocinas estimulam a proliferação de células musculares lisas e a produção de matriz extracelular gerando uma lesão fibrosa. Acumulação de células espumosas, algumas morrem por apoptose formando um centro rico em lípidos chamado núcleo necrótico.

41. Trombo oclusivo 2 Enfarte agudo do miocárdio 3 1

42. 6. Como medida terapêutica poderia prescrever resinas sequestradoras dos ácidos biliares?

43. Resinas - mecanismo da acção Reabsorção de ácidos biliares no intestino Secreção de novos ácidos biliares Catabolismo do colesterol [Colesterol] no hepatócito: 1 -Actividade dos receptores LDL  Depuração LDL 2 -HMG CoA  Colesterol no hepatócito Secreção de novos ácidos biliares Reabsorção de ácidos biliares no intestino (ciclo entero-hepático) Catabolismo do colesterol [Colesterol] no hepatócito: LDL endocitada Actividade dos receptores LDL Colesterol no hepatócito HMG CoA

44. Resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) http://www.aefml.pt/ Impedem a reabsorção dos sais biliares ao nível do íleo Actuam como bloqueante do ciclo EH A  da [sais biliares] estimula a conversão de colesterol Ocorre  da [colesterol-LDL ] Efeitos secundários: - dor abdominal, obstipação, flatulência

45. Bibliografia • http://www.aefml.pt/ • http://www.christiananswers.net/portuguese/q-eden/genetic-mutations-p.html • http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica • http://users.med.up.pt/cc04-10/biopatteoricas/Aula10_SusceptibilidadeCV.pdf • HARRISON, Medicina Interna, 17ª edição, 2008, pp.2416-2429 • Manual Merck de Saúde Para a Família,Oceano Grupo Editoral,S.A. • http://www.unifesp.br/denf/NIEn/CARDIOSITE/insuf.htm • LODISH, Harvey et al: Molecular Cell Biology, 5 edição , 2003 • http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/qpn1/2002/colesterol/anexo/bioss%C • http://pt.wikipedia.org/wiki/Colesterol3%ADntese.htm • LEHNINGER, ALBERT L. , COX , NELSON, KAY YARBOROUGH: Princípios de Bioquímica, 4ª edição, 2007 • LONGE, Jacqueline L., The Gale EncyclopediaofMedicine, 3ª edição, pp. 1878-1880 • http://www.manualmerck.net/ • http://www.portaldasaude.pt/portal/ • http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/