Một hoạt chất hay một dịch chiết có tác dụng: - Điều trị - Dự phòng bệnh - Chẩn đoán bệnh

1. Điều trị bệnh - Bằng Y học hiện đại:*** + Nội khoa: Dùng thuốc (Tân dược) + Ngoại khoa ( phẫu thuật, xạ trị)… - Bằng y học cổ truyền: + Uống thuốc (đông dược) + Châm cứu + Xoa bóp, bấm huyệt…

2. Muốn dùng được thuốc trong điều trị, phải hiểu: - Tác dụng - Cơ chế - Chỉ định - Chống chỉ định - Tác dụng không mong muốn - Liều dùng… Môn học Dược lý sẽ trang bị cho SV các kiến thức này

3. KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC– ĐN: Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về tương tác của thuốc trên cơ thể sống (người và gia súc)– KN:Thuốc là một chất hoặc hợp chấtcó tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tật cho người và súc vật hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ở lâm sàng.– Nguồn gốc của thuốc từ: + Thực vật (cây Canhkina, cây Ba gạc)+ Động vật (insulin chiết xuất từ tụy tạng bò, lợn). + Khoáng vật, kim loại (kaolin, thuỷ ngân, muối vàng) + Hoặc là các chất bán tổng hợp hay tổng hợp hoá học (ampicilin, sulfamid).

4. Một hoạt chất hay một dịch chiết có tác dụng: - Điều trị - Dự phòng bệnh - Chẩn đoán bệnh

5. Dược lý học được chia thành: - Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. - Dược động học: nghiên cứutác động của cơ thể đến thuốc ( đó là quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ thuốc). - Dược lý thời khắc: nghiên cứu ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày đến tác động của thuốc. - Dược lý di truyền:nghiên cứu những thay đổi về tính cảm thụ của cá thể, của gia đình hay chủng tộc với thuốc do nguyên nhân di truyền. - Dược lý cảnh giác: thu thập và đánh giá một cách có hệ thống các phản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng thuốc trong cộng đồng. 5 môn học trên là các chuyên khoa sâu của dược lý học.

6. Mục tiêu của môn học:1. Trình bày và giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng và áp dụng điều trị của các nhóm thuốc đã học trong chương trình.2. Phân tích được tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc, để có thể dự phòng, phát hiện và xử trí ban đầu .3. Kê được đơn thuốc điều trị các bệnh thông thường đúng nguyên tắc, đúng chuyên môn và đúng pháp lý (nếu đạt 3 mtiêu trên)4. Tham gia tư vấn tại cộng đồng về nội dung “sử dụng thuốc an toàn - hợp lý”

7. DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

8. Nghiên cứu 3 nội dung- Đại cương về dược động học - Đại cương về dược lực học - Tương tác thuốc (đọc)

9. CHƯƠNG IĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC- Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học (đọc lại sinh lý học) - Các quá trình dược động học:

10. Uống, bôi Hoạt tính Thuốc Tiêm Tĩnh Mạch Thải trừ Thận Nơi khác Mật Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể

11. Dược động học nghiên cứu quá trình vận chuyển của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn. Các quá trình đó gồm: - Sự hấp thu - Sự phân phối - Sự chuyển hoá - Sự thải trừ Để thực hiện được các quá trình trên, thuốc phải (di chuyển trong cơ thể) vượt qua các màng sinh học của tế bào cơ thể. Vì vậy, trước tiên ta phải nghiên cứu các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học.

12. Một tế bào cơ thể người (động vật) điển hình gồm: (1) nhân con, (2) nhân, (3) ri-bô-xôm, (4) túi tiết, (5) lưới nội chất hạt, (6) bộ máy Gôn-gi, (7) khung xương tế bào, (8) lưới nội chất trơn, (9) ti thể, (10) không bào, (11) chất tế bào, (12) li-zô-xôm, (13) trung thể

13. Các cách vận chuyển thuốcqua màng sinh học (3 hình thức) - Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động- Vận chuyển bằng hình thức lọc- Vận chuyển tích cực

14. 1.1. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ độngNhững thuốc vừa tan trong nước, vừa tan trong lipid sẽ v/chuyển qua màng bằng khuếch tán thụ động (v/chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi cónồng độ thấp). Mức độ và tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch về nồng độ thuốc giữa hai bên màng. Điều kiện của khuếch tán thụ động là: + Thuốc ít bị ion hoá + Có nồng độ cao ở bề mặt màng (vì chất không ion hoá tan được trong lipid và dễ hấp thu qua màng.). – Những thuốc chỉ hoặc tan trong nước hoặc tan trong lipid sẽ không qua màng bằng hình thức này.

15.  Những thuốc là acid yếu và base yếu khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường ( hai yếu tố quyết định mức độ phân ly của thuốc), cụ thể: + Những thuốc là acid yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường acid + Những thuốc là base yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường base..

16. – Ứng dụng: khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc muốn tăng thải phần thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi pH của môi trường. Thí dụ: ngộ độc phenobarbital, một acid yếu có pKa = 7,2. Ở nước tiểu b/thường pH = 7,2 nên thuốc bị ion hoá 50% (thải 50%). Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc là 86%, do đó thuốc tăng thải trừ (> 50%). Thực tế: Trong lâm sàng thường truyền tĩnh mạch NaHCO3 1,4% để điều trị khi bị ngộ độc phenobarbital (kiềm hóa máu)

17. Theo phương trình Henderson - Hasselbach:pH = pKa + logCho một acid:pKa = pH + logCho một base: pKa = pH + log Dạng ion hóa Dạng không ion hóa Nồng độ phân tử Nồng độ ion Nồng độ ion Nồng độ phân tử

18. Thí dụ: Một thuốc là acid yếu có pKa = 4 Môi trường dạ dày có pH = 1 Môi trường huyết tương có pH = 7. Tính tỷ số giữa các nồng độ của những phân tử ion hóa và không ion hóa tại 2 nơi để biết thuốc khuếch tán như thế nào.Như vậy rõ ràng độ phân ly của acid phụ thuộc vào cả pKa và pH

19. Áp dụng phương trình Henderson – Hasselbach ta có:

20. Thí dụ 1 acid có pKa= 4, tại 2 môi trường pH = 1 và pH = 7 sẽ phân ly khác nhau, cụ thể Sự khuếch tán qua màng

21. Vì chỉ phần thuốc không bị ion hóa mới khuếch tán qua màng, nên acid này sẽ khuếch tán từ dạ dày sang máu và được hấp thu. Tóm lại: - Một thuốc là acid yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường acid (dạ dày) - Một thuốc là base yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường base (ruột non)- Còn thải trừ thì ngược lại

22. 1.2. Vận chuyển thuốc bằng hình thức lọc Những thuốc chỉ tan trong nước, không tan trong lipid, có trọng lượng phân tử thấp (100 - 200 dalton ), sẽ v/chuyển qua các ống dẫn của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc). Kết quả lọc phụ thuộc vào: đường kính và số lượng ống dẫn trên màng, các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc thẩm thấu ở hai bên màng sinh học. Ống dẫn ở mao mạch tiểu cầu thận có đường kính lớn nhất (d = 80nm), nên hệ số lọc cao nhất ở mao mạch cầu thận. Ống dẫn ở nội mô mao mạch là 40nm Ở mao mạch cơ vân là 30 Ao và mao mạch não là 7- 9 Ao ( vì thế nhiều thuốc khó thấm qua hàng rào máu não)

23. Mặt ngoài tế bào Mặt trong tế bào

24. 1.3. Vận chuyển tích cực Là sự vận chuyển thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu, có sẵn ở màng sinh học. Vận chuyển tích cực được chia ra 2 hình thức: + V/chuyển thuận lợi (k/ tán thuận lợi): v/chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và cùng chiều với bậc thang nồng độ Sự vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng. Thí dụ: vận chuyển glucose vào tế bào. + Vận chuyển tích cực thực thụ: vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và ngược chiều với bậc thang nồng độ. Hình thức này đòi hỏi phải có năng lượng, được cung cấp do ATP thuỷ phân. Thí dụ: vận chuyển  - methyl - DOPA (Aldomet), Ca++ ở ruột, acid amin....

25. Vận chuyển tích cực được chia ra 2 hình thức:

26. C : nồng độ thuốc cao T : thuốc c : nồng độ thuốc thấp V : chất vận chuyển Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học

29. 2. Các quá trình dược động học2.1. Sự hấp thu- Hấp thu thuốc qua da và niêm mạc - Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa - Hấp thu thuốc qua đường tiêm- Hấp thu thuốc qua các đường khác

30. 2.1.1 Hấp thu qua da và niêm mạc 2.1.1.1. Qua da Phần lớn các thuốc không thấm qua được da lành. Thuốc bôi ngoài da (thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp...) dùng với mục đích tác dụng tại chỗ như để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau....Chỉ có rất ít thuốc là dùng tại chỗ song để đạt tác dụng toàn thân như: bôi mỡ trinitrat glycerin vào da vùng tim để điều trị cơn đau thắt ngực. Khi da bị tổn thương (viêm nhiễm, bỏng...) bị mất lớp sừng, thuốc (chất độc) hấp thu qua da tăng lên nhiều và có thể gây độc ( đặc biệt khi tổn thương da rộng).

31. – Một số chất độc dễ tan trong mỡ như chất độc công nghiệp (anilin), thuốc trừ sâu phospho hữu cơ… có thể thấm qua da lành và gây độc toàn thân. – Ngày nay, trong điều trị dùng miếng dán trên da để đạt tác dụng toàn thận (áp dụng cho thuốc có hiệu lực mạnh, liều thấp (< 10mg/ngày), có t/2 ngắn như nitroglycerin, nitrofurantoin, propranolol…) Ưu điểm: duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương ổn định trong thời gian dài Nhược điểm: có thể gây dị ứng hay kích ứng tại chỗ Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng, cần thận trọng khi sử dụng thuốc ngoài da và khi dùng cần hạn chế diện tích bôi thuốc.2.1.1.2. Qua niêm mạc: đọc tài liệu

32. 2.1.2. Hấp thu qua đường tiêu hoá Ưu điểm: dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm: thuốc có thể bị enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc tạo phức với thức ăn làm giảm hấp thu hoặc kích thích niêm mạc tiêu hoá.+ Qua niêm mạc lưỡi + Qua dạ dày + Qua ruột non + Qua trực tràng

33. Hệ thống tiêu hóa của người

34. 2.1.2.1. Qua niêm mạc lưỡi Khi ngậm thuốc dưới lưỡi, thuốc qua tĩnh mạch dưới lưỡi và tĩnh mạch hàm trong vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào đại tuần hoàn, không bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Do đó thuốc xuất hiện tác dụng nhanh (cấp cứu)Thí dụ: đặt dưới lưỡi nitroglycerin điều trị cơn đau thắt ngực, t/d xuất hiện sau 1-2 phút. Nhược điểm: + Để giữ thuốc lâu trong miệng, NB không được nuốt nước bọt, gây cảm giác khó chịu. + Không dùng được với các thuốc gây kích ứng niêm mạc hoặc có mùi vị khó chịu.

35. 2.1.2.2. Qua niêm mạc dạ dày. Dịch vị rất acid (pH = 1,2 - 3,5).Song PH của dịch vị thay đổi theo trạng thái rỗng của dạ dày (lúc đói pH từ 1,2 - 1,8, trong bữa ăn pH tăng 3 - 3,5), vì vậy, uống thuốc lúc đói và no sẽ hấp thu không giống nhau tại dạ dày. – Các thuốc là acid yếu sẽ dễ hấp thu ở niêm mạc dạ dày (aspirin, phenylbutazon, barbiturat...). Các base yếu như quinin, morphin và nhiều alcaloid khác khó hấp thu tại đây.  Nhìn chung, hấp thu thuốc ở dạ dày bị hạn chế vì: Niêm mạc ít được tưới máu Thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.Vây, thuốc nào được hấp thu qua dạ dày nên uống khi đói (dạ dày rỗng). Nhưng nếu thuốc gây kích ứng niêm mạc dạ dày thì phải uống trong ăn hay ngay sau ăn (corticoid, CVPS, muối kali, chế phẩm chứa sắt, rượu ...).

36. 2.1.2.3. Qua niêm mạc ruột non Đây là nơi thuốc hấp thu chủ yếu vì: + Có diện tích hấp thu rất rộng ( 40m2) + N/mạc được tưới nhiều máu + Nhu động ruột thường xuyên, giúp nhào nặn và phân phối thuốc đều ở diện tích rộng trên. R/non có pH từ 6- 8, nên những base yếu (ephedrin, atropin...) và một số alcaloid khác dễ hấp thu ở đây. Các acid yếu (salicylat, barbiturat...), chỉ có phần không ion hoá mới được hấp thu. Các thuốc ít hoặc không tan trong lipid cũng ít được hấp thu qua niêm mạc ruột non (sulfaguanidin, streptomycin). Thuốc mang amin bậc 4, khó hấp thu ở ruột non (cura) Các (SO4 - -) không được hấp thu, nên MgSO4, Na2SO4 chỉ dùng với tác dụng nhuận tràng và tẩy tràng.

37. 2.1.2.4. Qua niêm mạc trực tràng Đặt thuốc vào trực tràng để: + Đ/trị bệnh tại chỗ như viêm trực kết tràng, trĩ, táo bón. + Đạt tác dụng toàn thân như: đặt viên đạn chứa thuốc ngủ, giảm đau, hạ sốt...  Đặt thuốc vào trực tràng thường dùng với: + Thuốc khó uống do có mùi khó chịu + Người bệnh không uống được: co thắt thực quản, hôn mê, nôn, trẻ em.. Đặt thuốc vào trực tràng không bị enzym tiêu hoá phá huỷ. Nhược điểm là thuốc hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn. Lưu ý: Ở trẻ em, thuốc nhanh đạt nồng độ cao trong máu, nên dễ gây độc. Thí dụ: trẻ em dùng nhầm thuốc đạn của người lớn chứa theophylin có thể gây co giật.(đúng liều)

38. 2.1.3. Hấp thu qua đường tiêm- Qua tiêm dưới da - Qua tiêm bắp - Qua tiêm tĩnh mạch

39. 2.1.3.1. Đường tiêm dưới da Thuốc hấp thu là do khuếch tán ở chất gian bào liên kết, sau đó thấm qua nội mô mạch máu và mạch bạch huyết.  Dưới da có nhiều sợi thần kinh cảm giác và ít mạch máu, nên tiêm thuốc dưới da đau và thuốc hấp thu chậm.  Có thể làm tăng hoặc giảm hấp thu thuốc, nếu tiêm dưới da kết hợp với thuốc giãn mạch hay co mạch. Thí dụ: trộn procain với adrenalin tiêm dưới da sẽ kéo dài thời gian gây tê của procain (adrenalin nồng độ 1: 120.000 hoặc 1: 200.000)

40. 2.1.3.2. Đường tiêm bắp (qua cơ) Tuần hoàn máu trong cơ vân rất phát triển. Vì vậy, thuốc hấp thu qua cơ (tiêm bắp) nhanh hơn khi tiêm dưới da. Cơ có ít sợi thần kinh cảm giác nên tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da.  Tiêm bắp được dùng cho dung dịch nước, dung dịch dầu và dung dịch treo. Tuyệt đối không được tiêm bắp những chất gây hoại tử như calciclorid, uabain...

41. 2.1.3.3. Đường tiêm tĩnh mạch Đưa thuốc trực tiếp vào máu, hấp thu hoàn toàn, t/dụng nhanh (sau khi tiêm 15 giây), liều chính xác, điều chỉnh được liều nhanh (có thể ngừng tiêm ngay nếu người bệnh có phản ứng bất thường). Dùng với các dung dịch nước và những chất không dùng được đường khác như chất thay thế huyết tương, chất gây hoại tử khi tiêm bắp. Không tiêm thuốc có dung môi dầu, dung dịch treo, chất làm kết tủa các thành phần của máu hay chất làm tan hồng cầu.Chú ý: tiêm quá nhanh có thể gây rối loạn tim và hô hấp, giảm huyết áp, truỵ tim ... do nồng độ tức thời quá cao ở tim, phổi, động mạch (không phổ biến)2.1.4. H/thu qua những đường khác (đọc)

43. 2.2. Sự phân phối thuốc Sau khi hấp thu vào máu thuốc tồn tại ở 2 dạng: + Phần thuốc gắn với protein huyết tương. + Phần thuốc ở dạng tự do. Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor) hoặc vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ. Vậy phần gắn với protein giữ vai trò gì? Nên phần tiếp n/c.

44. 2.2.1. Sự kết hợp thuốc với Pr h/tương Trong máu các thuốc được gắn với protein huyết tương theo cách gắn thuận nghịch.  Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc: + Gắn mạnh (75 - 98%) *** + Gắn yếu (1 - 8%) + Một số ít thuốc không gắn vào protein huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium.

45. Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết tương (5) 1. Khi còn đang gắn với protein huyết tương, thuốc chưa qua màng, chưa có hoạt tính. Chỉ dạng tự do mới cho tác dụng và độc tính (vì qua được màng sinh học). Thí dụ: Sulfamid “chậm” có t/2 dài (20 – 40 giờ), do gắn mạnh vào protein huyết tương2. Protein là tổng kho dự trữ thuốc: phức hợp “thuốc - protein” sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do, khi dạng tự do sẵn có giảm dưới mức bình thường do bị chuyển hoá và thải trừ.3. Nếu hai thuốc cùng gắn vào một nơi ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng dạng tự do, tăng tác dụng và có thể gây độc ( thí dụ dùng tolbutamid + phenylbutazon)

46. Tolbutamid Protein Phenylbutazon

47. Phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này.4.Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng.5. Trong các trường hợp bệnh lý làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,...), dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc. Như vậy, cần quan tâm đến nguyên tắc điều trị toàn diện cho người bệnh.

48. 98% 2% 96% 2% 94% 2% 92% 25 …… ….. 0% 0%

49. 2.2.2. Các phân phối đặc biệt2.2.2.1. Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương2.2.2.2. Vận chuyển thuốc qua rau thai.2.2.3. Tích luỹ thuốc Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với mô trong cơ thể và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), asen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc ... Thuốc vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ trong huyết tương tới vài trăm lần

50. 2.3. Sự chuyển hoá thuốc– Chuyển hóa thuốc là qtrình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ả/hưởng của các enzym → những chất ít nhiều khác với chất mẹ, ( gọi là chất chuyển hóa). Phần lớn các thuốc đều ch/hóa trước khi thải trừ (trừ strycnin, k/sinh aminosid…)Mục đích: Là để thải trừ chất lạ (thuốc, chất độc) ra khỏi cơthể. Vì chuyển hoá sẽ biến thuốc từ dạng không phân cực thành dạng phân cực hay từ dạng phân cực yếu thành dạng phân cực mạnh giúp dễ bị thải trừ (từ dạng dễ hấp thu thành dễ thải trừ)Thí dụ: nếu không bị chuyển hoá, thiopenthal một thuốc rất dễ tan trong mỡ có thể được giữ lại trong cơ thể 100 năm.