1 / 46

Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás

Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás. Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem. AZ IMMUNV Á LAS Z SZEREPLŐI. BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS. Az immunrendszer Limfociták, makrofágok antitestek, stb. A fő ellenf e l ek / ellenségek /

ross-osborn
Télécharger la présentation

Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Immuntolerancia Patológiás és természetes autoimmunitás Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

  2. AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS Az immunrendszer Limfociták, makrofágok antitestek, stb A fő ellenfelek/ellenségek/ külső és belső élősködők (fertőzés, daganat)

  3. túlműködés- autoimmunitás, allergia alulműködés-immunhiányok veleszületett, szerzett, tumor immunmoduláció fokozás-vakcina gátlás- transzplantáció ORVOSIMEGKÖZELÍTÉS

  4. immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének ignorancia Szemlencse, cornea, retina... autoimmunitás

  5. Az autoimmunitás alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-sejt receptor struktúrákat Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

  6. aktív “Igen” “Felismerem a sajátot és REAGÁLOK rá.” AUTOIMMUNITÁS Saját antigének felismerésének lehetséges következményei aktív “Nem” “Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá” IMMUNTOLERANCIA

  7. IMMUNTOLERANCIA Válaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem támadja meg a saját sejteket szöveteket CENTRÁLISPERIFÉRIÁS

  8. CENTRÁLIS TOLERANCIA A „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során • T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa • B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing” De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

  9. T-sejtek érésekor Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor

  10. Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus barrier), így a nagy aviditású idegen antigént felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

  11. B-sejtek érésekor A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy receptor átszerkesztés

  12. A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI • Anergia - deléció • Ignorancia • Antigén szegregációja • Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló citokinek • Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált sejthalál (AICD) apoptózissal

  13. Kostimuláció hiányában Saját ag 1.ANERGIA: válaszképtelenség Éretlen, nem stimulált Érett, stimulált PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS NINCS AKTIVÁLÓDÁS A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG

  14. Immunológiai szinapszis hiánya 2. IGNORANCIA • Kis aviditású TCR • Kis koncentrációban jelen lévő autoantigének

  15. 3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ • Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik • sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis

  16. CD4+ KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS Th3 TGF- , IL-10, IL-4 Tr1 natTreg TGF- és IL-10 TGF- és IL-10 4. SZUPRESSZIÓ Erős saját/MHC aviditás gyenge saját/MHC aviditás Tímusz Periféria Effektor Th Reguláló T-sejtek

  17. Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják Autoreaktív Th Treg TGFbeta, IL-10 Treg T T Autoreaktív Th

  18. AUTOIMMUNITÁS TERMÉSZETES KÓROS rossz jó

  19. A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS B1 CD5+ IgM Humán antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC) membrán proteinek (2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin) … Mikrobiális antigének

  20. makrofág fagocitálja IgM hsp DNS IgM aktin immunkomplexeket IgG IgM baktérium

  21. IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt „emberke”. A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen irányul. Feltételezhetően védő szerepet játszik.

  22. KÓROS AUTOIMMUNITÁS Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki  autoantitestek + lerakódott immunkomplexek autoreaktív T-sejtek Kóros autoimmunitásnak kedvez:  idősebb kor  fertőzések Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus

  23. MULTIFAKTORIÁLIS pl. MHC pl. fertőzés pl. Treg

  24. GÉNEK Poligénes: küszöb elmélet Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának valószínűsége

  25. Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének 1. MHC 2. az autoantigén hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásoló gének • Pl. Negatív szelekció karmestergénje :AIRE • Pl. citokinek expresszióját befolyásoló gének • Pl. kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4

  26. Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

  27. Bechterewkór – ankylosing spondylitis Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki.Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.

  28. HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggés

  29. Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.

  30. KÖRNYEZET • Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések: gyulladásos mediátorok fokozott kostimuláció szöveti antigének felszabadulása keresztreakciók molekuláris mimikri szuperantigén hatás

  31. Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít felantinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulása Fertőzések A patogén a saját antigénhez köt Molekuláris mimikri szuperantigén

  32. Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri Streptococcus antigének endocardium antigénekhez hasonlóak  gyulladás, billentyű deformitás  reumás láz

  33. Epitóp-terjedés egyetlen epitópról ugyanazon molekula újabb epitópjaira (intramolekuláris), vagy más molekulák epitópjaira (intermolekuláris)

  34. Szuperantigének(pl. bakteriális toxinok) Felülírják a klonális anergiát! Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak  nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő

  35. GYULLADÁS IL-6 Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus

  36. IMMUNREGULÁCIÓ Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

  37. Abnormálisan magas MHC Expresszió Normal Pancreas Pancreas with Insulitis Fig. 20-3 Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek

  38. AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI szervspecifikus szisztémás

  39. Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy

  40. Graves-Basedow kór

  41. Szisztémás pl. SLE(Systemic lupus erythematosus)

More Related