APLASIA MEDULAR

1. APLASIA MEDULAR Dra. JANETTE CAROLINA CICOLINI HOSPITAL MILITAR �Dr. CARLOS ARVELO�

4. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA

5. APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA En esta entidad, existe pancitopenia asociada a hipocelularidad de la m�dula �sea, la cual est� sustituida por grasa.

6. EPIDEMIOLOGIA La incidencia es bastante variable seg�n las distintas regiones geogr�ficas. Es mayor en Oriente que en Occidente y parece estar ligada a factores ambientales y no a gen�ticos.

7. EPIDEMIOLOGIA La incidencia es de 2 a 6 casos por mill�n de habitantes y a�o, en la mayor�a de estudios. Ambos sexos se afectan por igual. Distribuci�n bimodal: con un pico al inicio de la tercera d�cada y un segundo a partir de los 60 a�os.

8. ETIOLOGIA Las Aplasias Medulares pueden estar causadas por: Agentes f�sicos y qu�micos F�rmacos Virus Directamente o a trav�s de mecanismos inmunitarios. En m�s del 70% de casos no se identifica ninguna causa (forma idiop�tica).

9. AGENTES FISICOS Y QUIMICOS

10. RADIACIONES IONIZANTES Dependiendo de la dosis y extensi�n, la irradiaci�n produce aplasia. Las c�lulas m�s sensibles a la irradiaci�n son las que se hallan en mitosis y en ellas se generan iones, per�xidos y radicales libres. La exposici�n aguda a dosis supraletales de irradiaci�n corporal total, conduce a una aplasia medular fulminante acompa�ada de �lceras intestinales.

11. RADIACIONES IONIZANTES La exposici�n prolongada con peque�as dosis determinar� reducci�n progresiva de las c�lulas progenitoras hematopoy�ticas y finalmente aplasia, como se observ� en: Radi�logos. Pacientes con espondilitis anquilosante tratados con radioterapia. Individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes.

12. AGENTES QUIMICOS Los derivados del benceno u otros hidrocarburos pueden inhibir la hematopoyesis de forma global o selectiva. Son indispensables medidas encaminadas a la reducci�n de su concentraci�n ambiental. La exposici�n puede ser industrial o no. La concentraci�n ambiental no debe superar 10 ppm.

13. AGENTES QUIMICOS El benceno y sus metabolitos se unen de forma covalente e irreversible al DNA e inhiben su s�ntesis. Otros hidrocarburos como el toluol, xilol y algunos insecticidas tambi�n se han relacionado con el desarrollo de aplasia medular.

14. FARMACOS

15. MEDICAMENTOS Citost�ticos, reducen el n�mero de c�lulas progenitoras de la m�dula �sea. (Frecuentemente la recuperaci�n medular es completa despu�s de su retirada). Cloranfenicol, su toxicidad puede ser: Temprana, dependiente de la dosis y reversible. Tard�a, en general a partir de 2 meses de su uso, y entonces es grave e irreversible.

16. MEDICAMENTOS Antiinflamatorios no esteroides, como la fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindan, parece depender de la dosis. Antirreum�ticos, como las sales de oro. Los neurol�pticos, anticonvulsivantes (hidanto�nas y carbamacepina), s�lo ocasionalmente aplasia medular.

17. VIRUS

18. VIRUS Especies de virus de diferentes familias pueden infectar c�lulas de la medula �sea humana y afectar su proliferaci�n por acci�n directa o mediada por mecanismo inmune. El parvovirus, herpesvirus, flavivirus y retrovirus pueden determinar citopenias transitorias. La aplasia medular puede ir precedida o acompa�ada de una hepatitis aguda.

19. VIRUS La aplasia es grave y puede responder al tratamiento con inmunodepresores o al trasplante de m�dula �sea. En algunos casos no se ha podido identificar ninguno de los virus conocidos de la hepatitis.

20. PATOGENIA

21. PATOGENIA Se consideran tres posibles mecanismos: Lesi�n intr�nseca de la c�lula progenitora hematopoy�tica. Participaci�n inmune en el desarrollo y mantenimiento de las citopenias. Alteraci�n del microambiente de la m�dula �sea.

22. PATOGENIA La lesi�n de las c�lulas progenitoras parece ser el principal mecanismo en los casos de lesi�n directa del DNA por: La exposici�n a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes. Metabolitos del benceno. El cloranfenicol. La anemia de Fanconi, donde el defecto gen�tico reside en la falta de reparaci�n del DNA.

23. PATOGENIA A favor de este mecanismo est� la eficacia de los trasplantes sing�nicos. En el 50% de casos basta con la simple infusi�n de medula �sea de un gemelo id�ntico para curar la aplasia medular.

24. PATOGENIA El mecanismo inmune puede considerarse como el fundamental en: El grupo de aplasias que responden a los inmunodepresores. Este grupo incluye la mayor�a de los pacientes, pues aproximadamente el 70% de las aplasias responden al tratamiento inmunodepresor.

25. BASES PARA EL POSTULADO DE LA CAUSA INMUNOLOGICA El mecanismo exacto de la AAA es desconocido. Existen datos que demuestran que las celulas T de estos pacientes producen INF-g y TNF-a, citoquinas que suprimen la proliferaci�n de las c�lulas progenitoras hematopoy�ticas. (Laver et�al, 1988; Nakao et�al, 1992; Nistico & Young, 1994; Selleri et�al, 1995, 1996).

26. Ambas citocinas inducen la expresi�n del receptor FAS e inician la apoptosis. En pacientes con AAA, se ha demostrado que las stem cell expresan receptor para el Fas y que su MO contiene un n�mero incrementado de c�lulas apopt�ticas. (Maciejewski et�al, 1995a, b; Phillpot et�al, 1995; Killick et�al, 2000). Tambi�n se ha demostrado que en la sangre y MO de pacientes con AAA contiene un n�mero incrementado de c�lulas CD8+ citot�xicas activadas. (Zoumbos et�al, 1985).

27. Los datos anteriores han inducido a proponer un modelo de patog�nesis de la AAA, en que los linfocitos CD8+ activados producen citocinas que inducen la expresi�n en las stem cells del receptor para Fas y eventualmente estimulan su destrucci�n. El roll de los CD4+ en la destrucci�n inmune de las stem cells en la AAA es desconocido. Recientes datos demuestran que, en pacientes con AAA, los CD4+ de sangre periferica despu�s de la estimulaci�n mitog�nica, se inclinan hacia un patr�n TH1 (Tsuda & Yamasaki, 2000).

28. Otros estudios demuestran que tanto los CD4+ como los CD8+ de la MO de pacientes pedi�tricos con AAA, presentaban un patr�n TH1, no obstante esto no fue observado en los linfocitos de sangre perif�rica. (Dufour et�al, 2001).

29. Un reciente estudio con un gran n�mero de pacientes con AAA, demostr� in vivo una respuesta TH1 en forma paralela con la actividad de la enfermedad (Sloand et�al, 2002). En este estudio, los pacientes que demostraron in vivo respuesta TH1, respondieron bien al tratamiento con inmunosupresores y esto sugiri� que la medici�n de INF-g puede ser �til como predictor de la respuesta al tto. (Sloand et�al, 2002).

33. Clinical relevance of balance between type 1 and type 2 immune responses of lymphocyte subpopulations in aplastic anaemia patients In conclusion, our results indicate that newly diagnosed and refractory AAA patients show in vivo polarization of both CD4+ and CD8+ T cells towards a type-1 cytokine response. The polarization of CD4+ T cells may be the initial immune event involved in the pathogenesis of AAA that results in the polarization of CD8+ cytotoxic cells and finally in the destruction of haemopoietic cells. The type-1 response persists in both CD4+ and CD8+ T cells of patients in remission, although it is compensated by the increase of IL-4 and IL-10 production. This fine balance is probably lost after a new antigenic stimulus, leading to relapse. British Journal of Haematology Volume 124�Issue 1�Page 97� - January 2004 

34. CLINICA

35. CLINICA Las manifestaciones cl�nicas se relacionan directamente con las citopenias y dependen de su grado. El inicio es habitualmente insidioso. Caracter�sticamente, no se palpa esplenomegalia ni adenopat�as.

36. CLINICA La anemia suele ser bien tolerada. La trombocitopenia: (petequias, equimosis, gingivorragia, epistaxis y, a veces, hemorragias retinianas). La neutropenia: �lceras bucales y bacteriemias, Infecciones f�ngicas orales (candidiasis) o de los senos paranasales (Aspergillus, Mucor, Fusarium).

37. DIAGNOSTICO

38. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS El diagn�stico: Pancitopenia, la cual permite establecer la gravedad de la enfermedad. La anemia es normocr�mica y normoc�tica (cifra de Hb inferior a 80 g/L). La leucopenia se debe a la neutropenia, de intensidad variable. El recuento de plaquetas inferior a 50 � 109/L, y a veces es extremadamente bajo.

39. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS La m�dula �sea debe examinarse mediante aspirado y biopsia. En el aspirado los grumos medulares est�n sustituidos por grasa y se observan pocas c�lulas hematopoy�ticas. La hipocelularidad puede ser completa o bien pueden observarse ocasionales focos con celularidad conservada, donde suelen predominar los eritroblastos.

40. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS El estudio con resonancia magn�tica vertebral puede contribuir a la evaluaci�n de la celularidad global de la m�dula �sea. Otros ex�menes recomendados incluyen: Prueba de Ham y de la sucrosa para identificar la hemoglobinuria parox�stica nocturna. El estudio citogen�tico dirigido para el diagn�stico de anemia de Fanconi, particularmente en pacientes j�venes.

41. PRONOSTICO

42. PRONOSTICO Se subdivide a las aplasias en: Grave cuando tienen al menos dos de los siguientes criterios: Cifra de granulocitos inferior a 0,5 � 109/L. Recuento de plaquetas menor de 20 � 109/L.

43. PRONOSTICO Reticulocitos inferiores al 1%, en presencia de anemia. La celularidad de la medula �sea debe ser inferior al 25% o menor del 50%, con menos del 30% de c�lulas hematopoy�ticas.

44. PRONOSTICO Muy grave incluye los mismos criterios anteriores, excepto una cifra de granulocitos inferior a 0,2 � 109/L. Moderadas incluyen las que presentan menos de dos criterios de aplasia grave.

45. TRATAMIENTO

46. TRATAMIENTO Los pacientes con trombocitopenia intensa (inferior a 20 � 109/L), deben recibir transfusiones de plaquetas, de donante �nico, para disminuir la sensibilizaci�n. Las infecciones bacterianas son las m�s frecuentes y deben tratarse r�pidamente con antibi�ticos de amplio espectro. Se deben administrar concentrados de hemat�es cuando la cifra de Hb sea inferior a 70 g/L.

47. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA El TMO y el tratamiento inmunodepresor: son las �nicas modalidades terap�uticas capaces de regenerar la m�dula �sea apl�sica. El TMO es el tratamiento de elecci�n para los casos de aplasia grave y muy grave que tengan edad inferior a 40 a�os y dispongan de donante HLA id�ntico emparentado, habitualmente un hermano.

48. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Los resultados dependen esencialmente del n�mero de transfusiones previas al TMO: Los pacientes con menos de 15 unidades presentan una probabilidad de supervivencia y de curaci�n del 90%. Y de un 70% para los que han recibido m�s transfusiones.

49. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA El r�gimen de acondicionamiento para facilitar la implantaci�n y evitar el rechazo: La ciclofosfamida (200 mg/kg) y la globulina antilinfoc�tica son los m�s usados en el TMO alog�nico. Mientras que en el 50% de casos de TMO sing�nico no hace falta acondicionamiento.

50. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Las STELL-CELL, tambi�n puede ser de un donante no emparentado o de sangre de cord�n umbilical. Estos trasplantes deben recomendarse en situaciones cl�nicas bastante espec�ficas.

51. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR La globulina antilinfoc�tica/antitimoc�tica (ALG/ATG), la ciclosporina A (CSA) y los glucocorticoides son los f�rmacos m�s empleados. No se conoce el mecanismo por el que estos f�rmacos resuelven la aplasia. La combinaci�n de dos de ellos proporciona �ndices de respuesta superiores a los obtenidos con uno solo, con unas tasas de respuesta parcial o completa del 70%.

52. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR Las respuestas se observan entre 4 y 20 semanas del inicio del tratamiento. Pueden ser definitivas, pero algunos enfermos recaen y debe administrarse un segundo ciclo de tratamiento. Los resultados preliminares sugieren que la adici�n de factores estimulantes de colonias como el G-CSF mejoran la supervivencia de los pacientes con las formas m�s graves de aplasia.

53. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR Este tratamiento se recomienda para pacientes con m�s de 40 a�os y tambi�n para aquellos con menos de 40 a�os cuando el n�mero de granulocitos es superior a 0,5 109/L y no existe donante emparentado histocompatible.

54. DESVENTAJAS El TMO, a pesar del alto �ndice de curaci�n, comporta el riesgo de muerte y la morbilidad derivada de la enfermedad del injerto contra el hu�sped. Con el tratamiento inmunodepresor la respuesta es habitualmente incompleta y el 20-40% de pacientes puede desarrollar hemoglobinuria parox�stica nocturna, un s�ndrome mielodispl�sico o una leucemia aguda.

55. APLASIAS CONGENITAS O CONSTITUCIONALES Constituyen un conjunto de entidades que presentan una base gen�tica y se detectan en el nacimiento o m�s adelante.

56. ANEMIA DE FANCONI Inicialmente se describi� como una aplasia medular asociada a malformaciones cong�nitas (aunque algunos pacientes no las presentan). El defecto en la reparaci�n del DNA y la mayor sensibilidad a los radicales t�xicos del ox�geno (super�xido) determinan entrecruzamientos y roturas del DNA.

57. ANEMIA DE FANCONI Se han identificado ocho genes localizados en distintos cromosomas que determinan una alteraci�n celular similar. En cada grupo se han identificado varias mutaciones puntuales. La herencia es autos�mica recesiva y la frecuencia de heterocigotos es de 1/100-500 individuos.

58. ANEMIA DE FANCONI Las alteraciones hematol�gicas se detectan en el nacimiento en menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteraciones ocurren mas all� de los 16 a�os. Habitualmente el diagn�stico se realiza entre los 7 y los 9 a�os. La trombocitopenia de intensidad progresiva suele ser la primera alteraci�n, a la que se a�aden la anemia y la leucopenia.

59. ANEMIA DE FANCONI Las anomal�as cong�nitas asociadas son: Baja estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cut�neas, hipo o hiperpigmentadas (de "caf� con leche") y una facies caracter�stica con base nasal ancha, epicanto y micrognatia. Otras anomal�as incluyen las esquel�ticas, renales, cardiovasculares y gonadales. Aproximadamente en el 10% de los casos no hay anomal�as.

60. ANEMIA DE FANCONI La anemia suele ser macroc�tica y la hemoglobina fetal est� aumentada. La m�dula �sea es hipocelular y puede haber signos displ�sicos. Durante la evoluci�n pueden ocurrir un s�ndrome mielodispl�sico y una leucemia aguda, los cuales raramente pueden ser la primera manifestaci�n hematol�gica.

61. ANEMIA DE FANCONI El diagn�stico se efect�a mediante el estudio citogen�tico con: Estimulaci�n con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el que se encuentran m�ltiples roturas cromos�micas e im�genes tri y tetrarradiadas.

62. ANEMIA DE FANCONI En la fase de aplasia, la supervivencia es de 2 a 6 a�os si �nicamente se efect�a tratamiento de soporte. El TMO corrige totalmente las alteraciones hematol�gicas. Este trasplante presenta caracter�sticas peculiares, ya que la toxicidad puede ser muy intensa dada la alta sensibilidad a los reg�menes de acondicionamento (agentes alquilantes y radioterapia).

63. ANEMIA DE FANCONI El TMO proporciona supervivencia prolongada con normalizaci�n hematol�gica en m�s del 80% de casos cuando se efect�a a partir de un donante HLA-id�ntico emparentado y la aplasia es de corta duraci�n. Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.