1 / 39

D ata o zlepšení výsledků anti-EGFR léčbou

D ata o zlepšení výsledků anti-EGFR léčbou. Rom á n Pérez-Soler Montefiore Medical Center Albert Einstein College of Medicine New York, NY, USA. Registrované inhibitory EGFR. Ciardiello, et al. NEJM 2008. Inhibitory EGFR u NSCLC: Tarceva v monoterapii a v kombinacích. Co dále. ?.

sean-fuller
Télécharger la présentation

D ata o zlepšení výsledků anti-EGFR léčbou

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Data o zlepšení výsledků anti-EGFRléčbou Román Pérez-SolerMontefiore Medical Center Albert Einstein College of Medicine New York, NY, USA

  2. Registrované inhibitory EGFR Ciardiello, et al. NEJM 2008

  3. Inhibitory EGFR u NSCLC: Tarceva v monoterapii a v kombinacích Co dále ? 2008: FASTACT (ASCO) – sekvenční Tarceva po chemoterapii prodlužuje přežití bez progrese (PFS) 2005: registrace EMEA pro 2./3. linii u NSCLC 2004: Studie fáze III BR.21 – průkaz prodloužení OS, lepší kontroly příznaků a lepší kvalita života ve srovnání s placebem 2004: registrace FDA pro 2./3. linii u NSCLC 2003–2004: konkomitantní podání s chemoterapií (TALENT / TRIBUTE) – bez vlivu na celkové přežití při hodnocení celkové populace Ciardiello, et al. NEJM 2008 Lee, et al. ASCO 2008

  4. Inhibitory EGFR u NSCLC: gefitinib v monoterapii a v kombinacích Co dále ? 2007: studie fáze III V-15-32 (ASCO) neprokázala non-inferioritu ve srovnání s docetaxelem 2007: Studie fáze III INTEREST (WCLC) – non-inferiorita proti docetaxelu při hodnocení celkového přežití (OS) Květen 2003: registrace FDA k léčbě 3. linie po selhání platiny/docetaxelu Červen 2005: FDA omezil použití na klinické studie a již léčené nemocné 2004: přidání k chemoterapii nezvyšuje účinnost (INTACT) 2005: studie fáze III ISEL neprokázala benefit OS 2003: První inhibitor tyrosinkinázy EGFR TKI aktivní u refrakterního karcinomu (2 studie fáze II) Ciardiello, et al. NEJM 2008

  5. Inhibitory EGFR u NSCLC : cetuximab v kombinaci s chemoterapií Co dále ? Září 2008: BMS-099 neprokázala prodloužené přežití při kombinaci s platinovým režimem chemoterapie Červen 2008: Studie fáze III FLEX (ASCO) neprokázala zlepšení přežití bez progrese (PFS) Červen 2008: Studie fáze III FLEX (ASCO)–benefit přežití při kombinaci s platinovým režimem chemoterapie (ASCO) 2006–2007: Ve studiích fáze II klinický benefit při kombinaci s platinovým režimem chemoterapie 2007: neprokázala prodloužené přežití bez progrese (PFS) při kombinaci s platinovým režimem chemoterapie Před 2006: hraniční účinnost monoterapie Ciardiello, et al. NEJM 2008 Pirker, et al. ASCO 2008

  6. Gefitinib (EAP), n=21 064 Celkové přežití (OS) při léčbě gefitinibem:porovnání studií ISEL a EAP* 1,00 0,75 0,50 0,25 0 ISEL1 Medián OS: gefitinib 5,6 měsíce; placebo 5,1 měsíce (HR 0,89, p=0,087) EAP2 Medián OS: 5,3 měsíce Gefitinib (ISEL), n=1 129 Placebo (ISEL), n=563 Pravděpodobnost přežití Gefitinib neprokázal zlepšení OS ve srovnáni s placebem 0 4 8 12 16 20 24 Doba (měsíce) *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat 1Thatcher, et al. Lancet 20052Ochs, et al. ASCO 2004

  7. Klíčová studie: NCIC-CTG BR.21 • Primární cíl: celkové přežití (OS) • Sekundární cíle: přežití bez progrese (PFS), četnost odpovědí (ORR), bezpečnost, kvalita života, trvání odpovědi Tarceva 150 mg/den (n=488) Předléčný (selhání 1–2 režimů chemoterapie) NSCLC stádia IIIB/IV, PS 0–3 (n=731) Placebo (n=243) NCIC-CTG = National Cancer Institute of Canada – Clinical Trials Group

  8. Studie fáze III BR.21 prokázala zlepšení přežití (OS) při srovnání s placebem 100 75 50 25 0 Tarceva Placebo (n=488) (n=243) Medián OS (měsíce) 6,7 4,7 HR=0,73 (0,60–0,87), p=0,001* 27% snížení rizika úmrtí v rameni s Tarcevou Pravděpodobnost přežití (%) 42,5% prodloužení střední doby přežití v rameni s Tarcevou 0 5 10 15 20 25 30 Doba přežití (měsíce) *HR a p (log-rank test) upraveny dle stratifikačních faktorů při randomizaci a stavu EGFR Shepherd, et al. NEJM 2005Tarceva SPC

  9. BR.21 prokázala zlepšení kvality života v rameni s Tarcevou (EORTC QLQ-C30) p≤0,01 Tarceva Placebo p≤0,01 40 p≤0,01 30 Nemocní se zlepšením* (%) 20 10 0 Celkový Fyzický Role Kognitivní Emocionální Sociální Zlepšení prokázáno u většího počtu nemocných léčených Tarcevou než u nemocných s placebem ve všech doménách kvality života (ve třech signifikantní rozdíl) *změna o ≥10 bodů od vstupní hodnoty kdykoli v průběhu léčby (klinicky významné) Bezjak, et al. JCO 2006

  10. Gefitinib: srovnání výsledků   7 1

  11. Porovnáníin vitroúčinnosti inhibitorů EGFR CI F NH NH O O O O N O N N O O O O N N Tarceva Gefitinib IC50=0,002μM IC50=0,02μM IC50Tarcevy je o řád nižší IC50gefitinibu Moyer, et al. Cancer Res 1997Woodburn, et al. Br J Cancer 1996

  12. Farmakokinetika Tarcevy a gefitinibu 2 146 36 077 • Tarceva je podávána v maximální tolerované dávce • Aby gefitinib dosáhl srovnatelné koncentrace jako Tarceva, musel by být podáván v dávce 3x vyšší než je doporučená dávka 1Hidalgo, et al. JCO 2001 2Ranson, et al. JCO 2002

  13. Expozice gefitinibu nemusí být dostatečná k inhibicinemutovaného EGFR Plazmatické koncentrace gefitinibu v čase při dávkování 250mg/day u 13 nemocných 100 10 1 IC50„wild-type“EGFR Volný gefitinib (ng/ml) IC50mutantníEGFR 0 5 10 15 20 25 30 Doba (dny) Li, et al. JNCI 2006

  14. TRUST: studie fáze IV s Tarcevou v „reálné“ klinické praxi • Multicentrická, otevřená, nerandomizovaná studie fáze IV • Tarceva podávána do progrese nebo nepřijatelné toxicity Předléčený (nebo nevhodný k léčbě chemoterapií/radioterapií) NSCLCstádia IIIB/IV (n≈7,000) Tarceva 150mg/den

  15. Tarceva (TRUST), n=6 807 (cenzurováno 12,38 %) Prodloužení přežití bez progrese (PFS) při léčbě Tarcevou: porovnání studií BR.21 a TRUST 1,00 0,75 0,50 0,25 0 BR.211 Medián PFS: Tarceva 9,7 týdne; placebo 8 týdnů (p<0,001) TRUST2 Medián PFS: 14,3 týdně Pravděpodobnost přežití bez progrese Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 35 0 5 10 15 20 25 30 PFS (měsíce) *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat; celkové přežití ve studii TRUST dosud nebylo zhodnoceno 1Shepherd, et al. NEJM 20052Groen, et al. ASCO 2008

  16. PFS při léčbě Tarcevou je příznivé ve srovnání s jinou léčbou druhé linie Pemetrexed (registrační studie) TRUST: PFS dle charakteristik nemocných –ve všech podskupinách dosaženo mediánu PFS ≥10 týdnů Medián PFS (týdny) n Medián 0 5 10 15 20 25 30 35 Všichni nemocní Muži, kuřáci*, dlaždicový ca Muži, nekuřáci, dlaždicový ca Muži, kuřáci*, nedlaždicový ca Muži, nekuřáci, nedlaždicový ca Ženy, kuřačky*, dlaždicový ca Ženy, nekuřačky, dlaždicový ca 6807 1205 101 2292 510 204 1364 14,3 12,4 10,1 11,9 25,3 10,3 30 *současní nebo bývalí Allan, et al. ASCO 2008; Hanna, et al. JCO 2004

  17. TRUST: vyšší četnost kontroly nemoci v „reálné“ klinické praxi 80 60 40 20 0 TRUST 68 BR.21 56 44 Nemocní (%) 35 11 9 CR+PR SD CR-PR+SD *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat Shepherd, et al. NEJM 2005Ardizzoni, et al. J Thorac Oncol 2007

  18. Příznivý profil bezpečnosti pozorovaný ve studii BR.21 potvrzen u >7000 nemocných ve studii TRUST • Bez nových bezpečnostních signálů • Rash stupně 1–2 je nejčastější nežádoucí příhodou • Většina případů je zvládnutelná topikálními emolienty • Zvládnutelný je i rash vyššího stupně, může být nutná redukce dávky a/nebo přerušení léčby 100 80 60 40 20 0 Stupeň 1–2 Stupeň ≥3 Incidenc kožní toxicity (rash) (%) BR.211(n=727) TRUST2(n=6 153) 1Tarceva SPC 2Ardizzoni, et al. J Thorac Oncol 2007

  19. Rash koreluje s přežitím u různých typů nádorů Karcinom pankreatu NSCLC 1,00 0,75 0,50 0,25 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR (rash)=0,71, p<0,0001 Pravděpodobnost přežití Pravděpodobnost přežití 0 6 12 18 24 30 36 0 5 10 15 20 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Moore, et al. ASCO 2005; Wacker, et al. Clin Cancer Res 2007

  20. Účinnost ve druhé linii léčby NSCLC* Medián OS(nejnižší uváděná hodnota) Přežití 1 rok (nejnižší uváděná hodnota) 9 40 8 35 7 30 6 25 5 Medián OS (měsíce) 20 4 Přežití 1 rok (%) 15 3 10 2 5 1 0 0 Tarceva Gefitinib Docetaxel Pemetrexed Tarceva Gefitinib Docetaxel Pemetrexed Shepherd, et al. NEJM 2005; OSI and Roche data on file Thatcher, et al. Lancet 2005; Douillard, et al. WCLC 2007 Shepherd, et al. JCO 2000; Fossella, et al. JCO 2000 Hanna, et al. JCO 2004; Cullen, et al. Ann Oncol 2008 *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat

  21. Medián přežití nemocných s PS 0/1léčených ve druhé linii* 10 8 6 4 2 0 Medián přežití (měsíce) Docetaxel1 Pemetrexed1 Tarceva2 *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat 1Hanna, et al. JCO 2004 2Ramalingam, et al. Oncologist 2006

  22. 9 %PS 3 0 %PS 3 0 %PS 3 50 %≥3. linie 0–26 %≥3. linie 0 %≥3. linie Tarceva má ve druhé linii podobnou účinnost jako chemoterapie* Tarceva1,2(150 mg/den) Docetaxel3–5(75 mg/m2) Pemetrexed5,6(500 mg/m2) Výsledek Četnost odpovědí (%) 8,9 7,1–8,8 7,1–9,1 Medián trvání odpovědi (měsíce) 7,9 5,3–6,0 4,6 Přežití 1 rok (%) 31 30–37 30 Medián přežití (měsíce) 6,7 5,7–7,9 6,7–8,3 *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat 1Shepherd, et al. NEJM 2005; 2OSI and Roche data on file3Shepherd, et al. JCO 2000; 4Fossella, et al. JCO 20005Hanna, et al. JCO 2004; 6Cullen, et al. ASCO 2007

  23. Hematologická toxicita ve studiích fáze III* 1Ramalingam, et al. Oncologist 20062OSI Pharmaceuticals, data on file *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat

  24. Ne-hematologická toxicita ve studiích fáze III* *Vzhledem k různým schématům studie a léčeným populacím nelze přímo porovnávat

  25. Inhibitory tyrosinkinázy EGFR versus monoklonální protilátky: čím se liší?

  26. Mechanismus účinku anti-EGFR léků v nádorové buňce Extracelulární oblast Ligand specifický pro receptor Protilátka proti EGFR Buněčná membrána Cytoplasma Inhibitor tyrosinkinázy EGFR P EGFR Inhibice proliferace a invaze, metastazování a nádorem indukované angiogeneze Zastavení buněčného cyklu a potenciace protinádorové účinnosti cytotoxických léků a radioterapie Adapted from Ciardiello, et al. NEJM 2008

  27. Mechanismus účinkuprotilátek proti EGFR v nádorové buňce Endocytóza Imunitní efektorová buňka Aktivace buněčné cytotoxicty závislé na protilátkýách Monoklonální protilátka proti EGFR EGFR EGFR Lýza nádorové buňky Degradace EGFR Adapted from Ciardiello, et al. NEJM 2008

  28. Studie FLEX s cetuximabem v první linii u NSCLC • Charakteristika nemocných; 70 % mužů, střední věk 59 (18–83),94 % stádium IV, 47 % adenokarcinom, 34 % dlaždicový karcinom, 83 % PS 0–1 • Četnost odpovědí (ORR) – 36 % vs 29 %, p=0,012 • Přežití bez progrese (PFS)– medián 4,8 vs4,8měsíce; HR=0,943, p=NS • Medián přežití (OS) 11,3 vs10,1měsíce • Přežití 1 rok 47 vs42%; HR=0,871, p=0,044 • Inhibitory tyrosinkinázy EGFR v další linii 17 vs 27 % • Inhibitory tyrosinkinázy EGFR v další linii u asijských nemocných 50 vs 73 % Cisplatina + vinorelbin n=568 Stádium IIIB/IVs expresí EGFR Přežití R Cisplatina + vinorelbin + cetuximab n=557

  29. TAX326: prodloužení přežití o méně než 1 měsíc s docetaxelem při srovnání s vinorelbinem • Podobné mírné zlepšení výsledků jako ve studii FLEX • Nevedlo k obecnému rozšíření režimu p=0,047

  30. Interaktivní anketa Otázka do pléna Ve studii FLEX se přežití bez progrese (PFS) nezměnilo a celkové přežití (OS) jen mírně prodloužilo. Věříte, že se jedná o přesvědčivé důkazy pro užití kombinace monoklonální protilátky proti EGFR s chemoterapií 1) Určitě bych použil cetuximab s chemoterapií v 1. linii u NSCLC 2) Zvažoval bych použití cetuximabu s chemoterapií v 1. linii u NSCLC, nebyla by to však léčba první volby 3) Nepovažuji tato data za natolik silná, aby podpořila použití cetuximabu s chemoterapií v 1. linii u NSCLC

  31. Kombinace inhibitorů tyrosinkinázy EGFR s chemoterapií: nabízí nějaký benefit?

  32. Chemoterapie versus chemoterapie + inhibitor tyrosinkinázy (TKI):studie fáze III • Dosud byly provedeny 4 studie (INTACT 1 a 2, TRIBUTE, TALENT) • Do každé studie zařazeno více než 1000 nemocných • Přidáním TKI k chemoterapii nebylo dosaženo prodloužení přežití • Neselektované populace nemocných Randomizace TKI + chemoterapie Placebo + chemoterapie TKI samotný Placebo samotné PD PD

  33. INTACT, TALENT a TRIBUTE: přežití (OS) Proč nevedla inhibice EGFR ke zlepšení výsledků? 1Gatzemeier, et al. ASCO 2005 2Miller, et al. ASCO 2004

  34. Dosažení farmakodynamické separace Tarcevy a chemoterapie • Davies et al.1,2 uvedli hypotézu že by přerušované podávání Tarcevy mohlo eliminovat antagonismus mezi Tarcevou a chemoterapií • Několik studií hodnotí různá dávková schémata Tarcevy a chemoterapie: • časná data ze studie FASTACT jsou slibná • Dr. Mok zmíní dále v tomto programu 1Davies, et al. ASCO 2007 2Davies, et al. ASCO 2008

  35. Zlepšení výsledků léčby u kuřáků:jsou odpovědí vyšší dávky Tarcevy?

  36. Farmakokinetika Tarcevy u kuřáků versus nekuřáků (zdraví dobrovolníci) • Jediná dávka Tarcevy 150 mg AUC0–∞u nekuřáků (18 726 ng•h/ml) AUC0–∞ u kuřáků (6 718 ng•h/ml)p<0,0001Exposice u kuřáků ve srovnání s nekuřáky = 35,9% Cmax u nekuřáků (1 056 ng/ml) Cmax u kuřáků (689 ng/ml)p=0,310 Maximální exposice u kuřáků ve srovnání s nekuřáky = 65,2% 1000 750 500 250 0 Nekuřáci (n=16) Kuřáci (n=16) Tarceva v plasmě (ng/ml) (průměr ± SEM) 0 12 24 36 48 60 72 Doba (dny) • Pravděpodobné vysvětlená: cigaretový kouř indukuje enzymy CYP odpovědné za metabolismus Tarcevy Hamilton, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2005 Hamilton, et al. Clin Cancer Res 2006

  37. Schéma studie u kuřáků (MO18660) Nekuřáci(≤ 100 cigaret) n=23 • Primární cíl = četnost přežití bez progrese v 8 týdnech • Sběr vzorků nádorů a krve: polymorfismus jediného nukleotidu • Analýza farmakodynamiky • U části nemocných farmakokinetická analýza po jedné dávce Tarcevy • Farmakokinetická analýza ve dnech 14 a 42 (odběr vzorků pro úplnou nebo minimální farmakokinetickou analýzu u všech nemocných) Tarceva 150 mg/den Do progrese, nepřijatelné toxicity nebo úmrtí Skríning: den –14 až 0 Současní/bývalí kuřáci(>100 cigaret) n=29 Tarceva s eskalací dávky Besse, et al. ASCO 2008

  38. Průběžná analýza (MO18660):nejlepší odpověď po 8 týdnech • 8 týdnů bez progrese – současní/bývalí kuřáci 46,2% • 8 týdnů bez progrese – nekuřáci 65,2% *Při návštěvě nemocného nebylo k dispozici CT Besse, et al. ASCO 2008

  39. Data o zlepšení výsledků anti-EGFR léčbou EGFR má vitální úlohu při růstu a progresi zhoubných nádorů a je racionálním cílem protinádorové léčby Tarceva prokázala prodloužené přežití(Studie fáze III BR.21 a TRUST) Podobná účinnost jako při chemoterapii, zlepšená snášenlivost Aktivní program klinického výzkumu vedl k lepšímu pochopení mechanismu účinku a umožňuje dosažení lepších výsledků léčby

More Related