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TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia

TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia. Trombo : El enemigo en SCA, AMI y PCI. Plaquetas. Fibrina. Globulo Rojo. TROMBOSIS: RIESGO INHERENTE. Trombosis Stent. N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95. Trombosis Stent. 1991: Serryus et al, reportan 24%

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TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia

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  1. TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia

  2. Trombo:El enemigo en SCA, AMI y PCI Plaquetas Fibrina Globulo Rojo

  3. TROMBOSIS: RIESGO INHERENTE Trombosis Stent N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

  4. Trombosis Stent • 1991: Serryus et al, reportan 24% oclusión del stent, 21% < 14 dias (Wallstent) • 1993: Benestent – Stress: ERA STENT • Oclusión subaguda: 3.7% • 1999: Stents → 84.2% intervenciones coronarias percutáneas. • Lesión endotelial • Trombosis (1ª causa muerte post PCI) • Restenosis (Hiperplasia neointimal) RETO N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

  5. Trombosis Stent INCIDENCIA • Depende procedimiento evaluado • Angioplastia / Aterectomia: 2.0 – 13.5% • > 2/3 en sala • Características del paciente • Comorbilidades de riesgo: DM, UA • Edad, mujer. • Angiográficas: Trombosis pre PCI (73%). • Momento histórico evaluado: plastia, BMS, DES, Asa, Asa + tienopiridina, Inh. GpIIbIIIa… 20% → 5% → 3% → 1%

  6. SINDROMES CORONARIOS AGUDOS / PCI sindrome coronario Agudo Angina estable Angina estable IAM Dolor torácico con esfuerzo Dolor nuevo creciente, severo o en reposo cambios ECG transitorios depresión ST elevación ST Onda Q No elevación de biomarcadores Troponina-T+ CK/CKMB++ Ruptura Trombo Oclusión 2–3.5mm Ateroma Ruptura causada por PCI

  7. Generación Trombina • Inhibidores indirectos • UFH • LMWH • Inhibidores Directos • Bivalirudina Factor Tisular Activación plaquetaria • Aspirina • Tienopiridinas • Inh. Gp IIbIIIa Moléculas de adhesión Lesión pared vascular PCI es Inherentemente Trombogénica • Inflamación

  8. COAGULACIÓN • Factor Tisular • Factor iniciador mas importante. • Derivado de la pared del vaso lesionado. • Ha sido clonado y reproducido genéticamente. • Trombina • Factor regulador mas importante • Promueve la coagulación • Marcadores detectables: FPA, F1.2 • Estimula activación plaquetaria • FP-4 y heparina son blanco de IgG que liga el receptor Fc plaquetario promoviendo activación plaquetaria y producción FP-4

  9. LA PLAQUETA • Célula pequeña, anucleada; función primaria: Hemostasis • 1.5 trillones circulantes, vida pormedio 10d. • Adhiere al endotelio vascular • Sustancias activadoras: cambios en forma y membrana. • Al activarse secreta factores coagulación, vasocontrictores y factores de crecimiento. Plaquetas en reposo Plaquetas activadas Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9

  10. Cascada Coagulación Plaquetas Vía Extrínseca Vía Intrínseca HKXIIPK Colágeno XIa XI VIIa TF IXa VIIIa lípido XIa TxA2 ADP X Xa Va lípido X II IIa GPIIb/IIIa Cambio conformacional fibrinógeno fibrina Agregación plaquetaria COAGULACIÓN

  11. COAGULACIÓN: VISIÓN CONTEMPORÁNEA • No tan sencillo • Superficie plaquetaria desempeña papel central • “Ensamblaje” factores coagulación. • Iniciador de generación de trombina. • Tres fases de coagulación: • I: Iniciación • II: Amplificación • III: Propagación. Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9

  12. VIIa - PCI - Ruptura de placa TF TROMBINA Endothelium IX IXa II X Xa Formación del coágulo I:Iniciación • Lesión vascular expone Factor Tisular a la circulación el cual se acopla con Factor VIIa • Activación del Factor X y Factor IX • Generación pequeña concentración de trombina en la superficie plaquetaria.

  13. Plaqueta Inactiva Activated Platelets TROMBINA IX XI XIa VIIIa IXa VIII V Va Formación del coágulo II: Amplificación • Trombina activa plaquetas • Trombina estimula su propia producción: activa Factores V, VIII • Factores de coagulación se adhieren a la superficie plaquetaria activada (VIIIa, Va, IXa); tenasa = plaq. ligada IXa y VIIIa; protrombinasa = plaq. ligada Xa y Va.

  14. Fibrinógeno TROMBINA FIBRINA Xa X II Formación del coágulo III: Propagación IXa X II Plaquetas Activas VIIIa Va • Complejos Tenasa y protrombinasa continúan la cascada en la superficie de plaqueta activada. • Conversión de protrombina a trombina. • Conversión of fibrinogeno a fibrina estabiliza coágulo. • Feedback positivo : trombina activa plaquetas y plaquetas activan generación trombina.

  15. Activación plaquetaria vía PARs Posterior a la acción de Trombina sobre los PARs, estos se “plegan” en si mismos y disparan la activación plaquetaria – así el papel de trombina en la activación PAR es desenmascarar el ligando en superficie plaquetaria. Membrana plaquetaria Activación plaquetaria Secreción degránulos (FP- 4) expresión Integrina (IIb/IIIa % otros) Cambios forma

  16. Activación Plaqueta ADP Colágeno TXA2 Fibrinógeno Trombina fibrina Factor Tisular Protrombina TROMBO ROL DE TROMBINA • Trombina es nexo clave entre la lesión tisular, la coagulación y la respuesta plaquetaria. Agregación plaquetaria Cascada Coag. Plasma • Trombina es mediador crítico en la coagulación. • Genera múltiples respuestas plaquetarias.

  17. Otras acciones de Trombina • Plaquetas • Liberación ADP, Tromboxanos, Serotonina, quimioquinas, factores de crecimiento, activa receptor Gp IIbIIIa, moviliza Selectina P a la superficie y Ligando CD 40. • Endotelio • Liberación de vWF, Selectina P y quemoquinas → Plaquetas y GR a endotelio. • ↑ permeabilidad.

  18. Sitios de Acción de Medicación Antitrombótica Factor Tisular Colágeno Aspirina Cascada plasma- tica de la coag. ADP Tromboxano A2 Ticlopidina Clopidogrel Protrombina AT Factor Xa Activación plaquet. LMWH Heparina GPIIb/IIIa inhibidores AT Trombina Agregación Plaq. Bivalirudina Hirudinas Argatroban Fibrinógeno Fibrina Trombolíticos Trombos

  19. Inhibición plaquetaria “pluripotente” Serotonina Colágeno ADP Epinefrina “Shear Stress” Trombina Clopidogrel Aspirina b-bloq. Bivalirudina Stent AA Aspirina TxA2 Baja actividad integrina GP IIb/IIIa Limitada agregación plaquetaria

  20. PREDICTORES TROMBOSIS STENT COHORTE, OBSERV. PROSPECTIVO, 2.229 PACIENTES, SES / PES, 9 MESES. “MUNDO REAL”. INCIDENCIA: 1.3%, 9 (SES) y 20 (PES) p = 0.09, 45% MORTALIDAD, > 70% IAM. Colombo et al, JAMA Mayo 4, 2005 – Vol 293, 117

  21. TROMBOSIS AGUDA • Predictores • Técnicos • Subexpansión stent. • Disección no corregida • Hematoma intramural. • Fenómeno no reflujo. • Protrusion de placa (IVUS) • Trombo

  22. TROMBOSIS AGUDA Uren et al, Eur Heart J 2002, 23: 124 - 132

  23. Factores de riesgo Braquiterapia + stent: Restenosis. Endotelización tardía del stent + disfunción endotelial. Reclutamiento plaquetario + fibrina. ↑ reactividad vascular + espasmo c. Disección residual pos PCI. Erosión tisular peri stent. TROMBOSIS TARDÍA Ajani et al, J of Interv Cardiol Vol 16, No1, 2003

  24. Trombosis tardía: Hipersensibilidad

  25. Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia? Estudio de cohortes consecutivas, retrospectivo, 2002 – 2003, BMS = 506, SES = 1.017, PES = 989, Incidencia: 1.03% • Conclusiones: • La incidencia de trombosis del stent (TS) es baja y acorde estudios previos • Importante asociación con morbi – mortalidad. • Pacientes con TS, presentan características de alto riesgo, independientes de tipo Stent. • Bifurcaciones, Bifurcaciones + IAM ( p = 0.01 y 0.001) Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:947 - 53

  26. Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia? Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:947 - 53

  27. Trombosis BM vs PES Metanalisis, 3.817 ptes. 1.995 PES, 1.822 BMS, 1año. Bhatt et al, JACC , Marzo 15, 2005: 941-46

  28. Trombosis SES vs PES Metanálisis, estudios SES vs PES Enero 2003 – Abril 2005, 3.669 pacientes JAMA Agosto 17, 2005 – Vol 294, No. 7

  29. Trombosis Stent CONSECUENCIAS • Trombosis subaguda • Mortalidadad a corto plazo: 20 – 25% • IAM: 60 – 70% casos*. * Popma et al, Circulation. 2001; 103: 1967 - 1971

  30. Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES) 2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. Feb, 2006: 113: 1108 - 1113

  31. Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES) 2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. 2006: 113: 1108 - 1113

  32. Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent ( DES) 2.974 ptes. (2.148 SES - 826 PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circulation. 2006: 113: 1108 - 1113

  33. Acciones: ↓ Incidencia trombosis stent • Bifurcación • Dilatación “Kissing Balloon”. • Búsqueda cuidadosa de factores técnicos predisponentes. • Uso indicado de terapia antiplaquetaria y / o antitrombínica. • Asa + clopidogrel • Inh. Gp IIbIIIa • UFH / LMWH • Bivalirudina

  34. Trombosis Stent Terapia en PCI durante los años 2000-s 1970-s 1990-s Anti-Xa, Danaparoide, TFPI Antitrombínicos GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa Tienopiridinas Tienopiridinas Tienopiridines Stent Stent Stent Baja dosis Heparina, LMWH Heparina Baja Heparina Alta dosis Heparina Aspirina Aspirina Aspirina Aspirina

  35. Trombosis Stent Anticogulación en PCI • Heparina (UFH) • ACT 200 - 250s con inhibidores GPIIb/IIIa, >250s sin. • Baja tasa de mortalidad, IAM, revascularización urgente o nueva PCI < 48h.* • Ajustada según peso: rápida decanulación y traslado*. • Uso rutinario post PCI no complicada no está recomendado actualmente. • En caso necesario (trombos / disección): SC* • No infusión durante uso de Inh. Gp IIbIIIa • LMWH • Bolo único (0.5mg/kg) Estudio STEEPLE • Combinación con Inh. IIbIIIa (dosis: 0. 50mg/kg) • Alterntiva a UFH en UA / IMNST → PCI • Segura, eficaz, más rápida decanulación y alta hospitalaria. • Alternativa a UFH en IMST → PCI NE: IC NE: III NE: IIA – B NE: IIB – B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

  36. Trombosis Stent Anticogulación en PCI • Inhibidores Directos Trombina (IDT) • Bivalirudina ha mostrado menor tasa de sangarado y mayor eficacia que UFH en angina post-IM → PCI (dosis: 0.75mg/kg bolo + 1.75mg/kg/hr durante PCI • HIT • Alternativa a UFH + Abciximab en PCI bajo riesgo • Precaución • Sólo UFH puede revertirse totalmente. • LMWH y DTI pueden acumularse con falla renal. NE: IA NE: IIA –B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

  37. Trombosis Stent Heparina: Activación plaquetaria

  38. Recomendaciones uso Heparina en PCI • Valor: ACT • 250 – 300 s Hemotec • 300 – 350 s Hemochron • 200 s if GP IIb/IIIa antagonist is used • Dosis bolo : • 70 – 100 IU/kg no GP IIb/IIIa • 50 – 70 IU/kg con GP IIb/IIIa • No se recomienda infusión post PCI

  39. Complicaciones trombóticas en PCI con LMWH vs UFH Enoxaparin UFH (n = 2321) (n = 2364) Any unsuccessful PCI 3.6 3.4 Any threatened abrupt closure 1.1 1.0 Any abrupt closure 1.3 1.7 Emergency CABG 0.3 0.3 JAMA: 2004. 292:45-54

  40. Trombosis Stent Antiagregación plaquetaria en PCI • Asa + Clopidogrel • Carga: Clopidogrel y Asa • Terapia post PCI • Asa 300 mg /d: 1, 3, 6 meses • Clopidogrel: 1, 3, 6 meses • Clopidogrel + Inh. Gp IIbIIIA in PCI • Carga > 300 mg • Braquiterapia: tx indefinido • Trombosis potencialmente catastrófica • < 50% inhibición agregación plaquetaria NE: IA NE: IC NE: IB NE: IB NE: IIA – B NE: IIA – C NE: IIA – C NE: IIB – C * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

  41. Antiagregación plaquetaria en PCI Placebo + ASA*N = 1345 Clopidogrel + ASA*N = 1313 RRR P value • From PCI to 30 days • MI, urgent revascularization or CV death6.4% 4.5% 30% 0.03 • From PCI to follow-up • MI or CV death 8.0% 6.0% 25% 0.047 • STEMI (Q-wave MI) 3.5% 1.5% 57% • Overall Events: Before & After PCI • MI or CV death 12.6% 8.8% 31% 0.002 Mehta et al for the CURE Investigators. Lancet. 2001;358:527-533.

  42. Trombosis Stent Inhibidores IIbIIIa en PCI • Ptes UA / IMNST → PCI sin clopidogrel • UA / IMNST → PCI con clopidogrel • IMST → PCI : Abciximab, otros • PCI electiva: (Abcx. Tirof. Eptif.) NE: IA NE: IIA - B NE: IIA - B NE: IIB – C NE: IIA - B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

  43. Trombosis Stent Inhibidores IIbIIIa en PCI Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

  44. Trombosis subaguda en PCI + Abxicimab: CADILLAC IAM <12 horas, cualquier edad, choque cardiogénico (-), Lesiones elegibles para stent N = 2,082 - 76 centros in N.A., S.A. and Europa - 30 dias P=0.01 P=0.05 P=0.03 Dangas et al AJC 2004

  45. Trombosis Stent Terapia: Pros y Cons Muerte Infarto Rev. urgente Hemorragia Complicaciones isquémicas Sangrado

  46. Fármacos Emergentes: Cilostazol Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes PCI + stent Han et al, Am H Journal Sept. 2005

  47. Fármacos Emergentes: Cilostazol Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes PCI + stent Han et al, Am H Journal Sept. 2005

  48. Trombosis Stent Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3 3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina Lee et al, JACC Vol. 46, Nov 15 2005

  49. Trombosis Stent Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3 3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina Lee et al, JACC Vol. 46, Nov 15 2005

  50. Trombosis Stent CONCLUSIONES • Trombosis de stent: Complicación grave. • Alta tasa de mortalidad y morbilidad. • No diferencias significativas entre tipo de Stent. • Factores predisponentes: Prevencion? • Terapia antiplaquetaria: Fundamental • Antitrombóticos: inicial, luego (?)

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