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MARKERS TUMORALI. Come, Quando, Perche'. DEFINIZIONE:. Si definisce Marcatore Tumorale" ogni segnale Biologico correlato alla presenza di una neoplasia, misurabile a distanza da essa.. TIPI DI SEGNALE. Sostanze espressione dell'interazione tumore-ospiteSostanze prodotte prevalentemente dal tu
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1. ASL 1 UMBRIADipartimento di Laboratorio analisi Citt di Castello-Umbertide
Dott.ssa Aurelia Nicasi
Citt di Castello 14.gennaio.2006
2. MARKERS TUMORALI
Come, Quando, Perche
3. DEFINIZIONE: Si definisce Marcatore Tumorale ogni segnale Biologico correlato alla presenza di una neoplasia, misurabile a distanza da essa.
4. TIPI DI SEGNALE Sostanze espressione dellinterazione
tumore-ospite
Sostanze prodotte prevalentemente
dal tumore
5. Sostanze espressione dellinterazione Tumore/Ospite Sono compresi in questa categoria numerosi parametri ematochimici classici (Es. Ves, enzimi epatici, proteine della fase acuta, indicatori del catabolismo osseo ecc.);
Sono indicatori di danno del tessuto normale invaso dal tumore;
Questi sono abitualmente indicatori efficaci di malattia neoplastica avanzata.
6. Sostanze prodotte prevalentemente dal Tumore: Si tratta di prodotti legati al fenotipo maligno;
Sono indicatori biologicamente pi precoci in quanto espressamente legati alla presenza del tumore
Il termine MARKER TUMORALE viene riferito quindi esclusivamente a questa categoria
7. Requisiti di un marker tumorale ideale: Differenziazione sicura al 100% fra soggetti sani e malati (SPECIFICITA);
Identificazione di tutti i soggetti malati, possibilmente in una fase molto precoce (SENSIBILITA);
Organospecificit, dando, quindi, indicazioni sulla localizzazione della neoplasia;
Correlazione fra lo stadio di sviluppo e livello del marker circolante;
Correlazione con le variazioni cliniche presentate dal paziente durante il corso della terapia;
8. Correlazione fra concentrazione del marker e prognosi.
Tra i marcatori oggi identificati nessuno risulta essere specifico per una condizione neoplastica della quale essi infatti forniscono esclusivamente una indicazione probabilistica.
-Specificit del 100% (riscontrabile solo nei pazienti portatori di neoplasia);
-Sensibilit del 100% (riscontrabile in tutti pazienti portatori di neoplasia).
9. CLASSIFICAZIONE
Secondo le caratteristiche biologiche
Secondo la specificit tissutale
Secondo lutilit clinica
10. 1- Classificazione secondo le caratteristiche biologiche Molecole con struttura chimica nota
Marker identificati con anticorpi monoclonali
Anticorpi prodotti dallospite diretti contro molecole espressione del fenotipo del tumore
Cellule tumorali circolanti
11. A- Molecole con struttura chimica nota Comprendono numerose sostanze storicamente utilizzate come markers tumorali, a loro volta appartenenti a categorie biochimiche definite:
Enzimi/isoenzimi: PAP, NSE, Fosfatasi Alcalina, PSA
Ormoni/Subunit: Paliamine, Acidi Sialici, Ferritina, Beta2-microglobulina
Molecole di adesione: CEA
Molecole di trasporto: AFP
Citocheratine: TPA, Cyfra 21.1.
12. B- Markers identificati con anticorpi monoclonali In questo gruppo rientrano quelle sostanze identificate mediante anticorpi monoclonali, per le quali ad un riconoscimento immunologico molto preciso fa contrasto una conoscenza ancora incompleta della struttura chimica:
CA 19.9 - MCA
CA 50 - CA 549
CA 195 - M 26
CA 72.4 - M 29
CA 125 - CA 242
CA 15.3
13. 2 Classificazione secondo la specificit tissutale
marker con elevata specificit dorgano
marker con specificit per tipo cellulare
marker correlati quantitativamente con un dato tipo istologico
14. Organo/tessuto-specificit La specificit dei markers per un dato organo molto variabile.
Schematicamente i markers possono essere raggruppati in tre categorie:
a - markers espressi in modo esclusivo da un solo tipo tessutale quali:
- TG = TIROIDE
- PSA = PROSTATA
- HCG = SINCIZIOTROFLOBLASTO
15. b markers che sono espressione di un dato tipo cellulare ma non necessariamente dellorgano dove quel tipo cellulare prevalente, quali:
- CALCITONINA = Carcinoma midollare
della tiroide
Carcinoidi
Tumori endocrini del
tubo digerente SCLC
- Serotonina e Metabolici = APUDomi
- NSE = Tumori neuroendocrini
SCLC
Neuroblastoma
Tumore di Wilms
Melanomi Teratomi
Linfomi Timoma
16. c - markers che sono espressi in modo quantitativamente prevalente da neoplasie di un dato tipo istologico, quali:
- SCC, TPA, Cyfra 21.1 = Carcinomi di tipo
squamoso
- CEA, CA 19.9, CA 15.3,
MCA, CA 50, CA 195 = Adenocarcinomi
17. Markers mucinici I markers mucinici non hanno specificit dorgano, infatti diverse neoplasie soprattutto se avanzate, possono provocare aumenti dello stesso marker mucinico:
Marker Principali neoplasie in cui si possono rilevare
incrementi quando metastatizzate
CA 19.9 Cancro del colon, stomaco,pancreas,ovaio
CA 125 Cancro dellovaio, mammella, polmone, pancreas, colon
CA 15.3 Cancro della mammella, ovaio, pancreas, polmone
CA 72.4 Cancro dello stomaco, colon, pancreas, mammella
18. 3 Classificazione secondo lutilit clinica Markers di prima scelta: sicuramente utili per i quali esiste una solida letteratura biologica e clinica, quindi con rapporto costo/risultato favorevole
Markers di seconda scelta: probabilmente utili, per i quali ad una letteratura biologica consolidata non fa riscontro una verifica clinica adeguata, con un rapporto costo/beneficio non ben definito. Inseriti in un protocollo di valutazione clinica possono dare informazioni addizionali.
Markers affini: sono markers appartenenti alle stesse famiglie chimiche e che possono essere usati in alternativa. Lassociazione di pi markers affini comunque da evitare.
19. Possibili Funzioni Alcuni markers hanno specifiche funzioni potenzialmente vantaggiose per il tumore:
AFP Funzione di trasporto degli acidi grassi nella cellula neoplastica
CEA Molecola di adesione appartenente alla famiglia delle Immunoglobuline. Possibile ruolo nei meccanismi di adesione cellulare, di diffusione e di attecchimento delle metastasi.
20. MARKERS MUCINICI (CA 19.9, CA 125, CA 15.3, CA 72.4)
a ) Funzione protettiva nei confronti dellattivit citotossica dei linfociti attivati.
b ) Favoriscono ladesione piastrinica (formazione di emboli neoplastici, possibile vantaggio nella disseminazione metastatica)
21. Cause di incremento non dovute a tumore A ) CAUSE CLINICHE
- Eventi fisiologici e abitudini voluttuarie
- Patologie non tumorali (dorgano o di
sistema)
B) CAUSE IATROGENE
C) CAUSE ANALITICHE
22. Cause Cliniche Le ragioni di un possibile incremento dei livelli dei markers dipendenti da eventi clinici non legati alla patologia oncologica possono essere schematicamente divisi in tre categorie:
Eventi fisiologici e abitudini di vita
Condizioni Marker
Gravidanza AFP, HCG, MCA, CA 125, TPS,TG
Ciclo mestruale CA 125
Attivit sessuale PSA
Fumo CEA, TPA, TG, SCC
Alcool CEA, TPA, SCC, Ferritina
23. Malattie benigne sistemiche e dorgano
Condizione morbosa Marker
Ittero CEA, TPA, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 125, MCA, Feritina, Cyfra
Malattie respiratorie croniche CEA, TPA, Cyfra 21.1
Insufficienza renale cronica CEA, CA 50, SCC, CA 125, TPA, TG, NSE
Malattie reumatiche CA 19.9
Diabete CA 19.9, CA 50
Insufficienza cardiaca congenita CA 125
Epatopatia cronica o cirrosi epat. CEA, TPA, Cyfra 21.1, CA 19.9, CA 50, MCA, CA 125, CA 15.3
Epatite acuta CA 19.9, CA 125, CA 15.3
Colelitiasi CA 19.9
Pancreatite acuta, cronica CA 19.9, CA 50, CA 195, CA 125
Malattie benigne della toroide TG
Endometriosi CA 125
Ipertrofia prostatica benigna PAP, PSA
Ischemia prostatica PAP, PSA
Prostatite PAP, PSA
Ritenzione urinaria PAP, PSA
Flogosi peritoneale CA 125
Polmonite Polmonite CA 125
Infarto celebrale NSE
Danni del s. nervoso centrale S-100
Psoriasi SCC
24. In alcune forme di patologia benigna, alcuni tipi di marker sono stati comunque suggeriti come possibili indicatori per il monitoraggio nel tempo, quali:
Malattia Marker
Endometriosi CA 125
Psoriasi SCC
Prostatite PSA
Fibrosi cistica CA 19.9, CA 125
25. Cause iatrogene Alcuni trattamenti finalizzati alla diagnosi e al controllo delle neoplasie possono in alcuni casi provocare degli incrementi dei livelli ematici di alcuni markers. Tale possibilit, anche se si verifica in un numero limitato di pazienti, deve essere conosciuta per evitare interpretazioni errate del dato fornito.
Manovra Marker
Esplorazione rettale PSA
Cateterismo vescicale PAP, PSA
Agobiopsia prostatica PAP, PSA
Agobiopsia tiroidea TG
Traumatismo chiurgico TPA
Traumatismo chir. Peritoneale CA 125
Broncoscopia TPA
26. Analogamente alle variazioni quantitative dimostrate in seguito a manovre diagnostiche o chirurgiche, variazioni analoghe di alcuni parametri sono state riscontrate in conseguenza di interventi terapeutici:
- chemioterapia citotossica
- radioterapia
si deve quindi concludere che il campione di sangue per il dosaggio dei markers sia prelevato prima di ogni altra manovra diagnostica invasiva o cruenta nonch di qualsiasi intervento terapeutico.
27. Cause analitiche Oltre ai fattori fino ad ora riportati che possono causare un incremento dei livelli circolanti di markers attraverso meccanismi di irritazione o stimolazione di tessuti che lo producono, possono esistere altri meccanismi responsabili di interferenze con i metodi di dosaggio utilizzati tali da causare determinazioni inaccurate del marker.
Ci significa che i valori misurati a volte possono non esprimere la reale concentrazione del marker nel campione, ma rappresentano una misura fittizia per interferenze derivanti dal sistema analitico.
28. Situazioni comuni sono:
Causa Marker interessati
Autoanticorpi anti Tg Tireoglobulina
Somminisrazione di CEA, CA 125, CA 72-4
Ab monoclonali
Effetto gancio Markers diversi
(eccesso di Ag)
29. Come usare i markers
1- SCREENING: Avendo sensibilit e specificit limitata NON devono essere usati in programmi di screening su popolazione generale
2- DIAGNOSI DI TUMORE PRIMITIVO: Generalmente non possono essere di aiuto diagnostico per la limitata specificit e sensibilit, nella diagnosi differenziale tra tumore e malattia benigna. Fanno eccezione alcuni markers dotati di alta specificit tissutale:
- Cancro a piccole cellule del polmone (NSE)
- Cancro midollare della tiroide (CT)
- Cancro del testicolo (AFP, HCG)
- Cancro dellovaio (AFP, HCG)
- Cariocarcinoma (HCG)
- Neoplasie endocrine secernenti specifici ormoni
30. 3 -LOCALIZZAZIONE DEL TUMORE PRIMITIVO:
Nelle metasasi a partenza ignota, quando hanno origine da neoplasie che esprimono marcatori con alta specificit tissutale, luso dei markers tumorali sicuramente molto utile per lidentificazione della zona dove il tumore si originato.
4 - TUMORE PRIMITIVO GIA DIAGNOSTICATO:
In questo caso il dosaggio dei markers deve essere fatto per:
a) avere un valore basale prima della terapia
b) avere indicazioni indirette sulla estensione della malattia (i livelli ematici dei markers sono proporzionali alla massa del tumore).
31. 5 - MONITORAGGIO DOPO TERAPIA PRIMARIA
(a breve termine)
Il dosaggio dei marker tumorali dopo terapia primaria utile per:
a) evidenziare leventuale presenza di malattia residua non completamente eradicata.
b) evidenziare, il pi precocemente possibile, la comparsa di recidive.
6 - MONITORAGGIO DOPO TERAPIA PRIMARIA
(a lungo termine)
In questa fase, se si vuole monitorare lefficacia di una terapia, i markers sono sicuramente necessari in quanto:
a) lincremento di livello di un marker tumorale pu suggerire la ripresa della malattia
b) lincremento del livello del marker pu precedere di parecchi mesi levidenza clinico/strumentale della ripresa della malattia.
c) nel caso di neoplasie in fase avanzata il marker pu incidere in modo critico sulle decisioni cliniche.
32. Quando determinare i markers In fase pre-terapeutica (sia medica che chirurgica): per rilevare il valore iniziale del paziente
In fase post-terapeutica: - Per uno o due anni a cadenza mensile (fino a quando i valori si sono decisamente abbassati), successivamente ogni trimestre.
- Dal terzo al quinto anno con frequenza semestrale o annuale.
- Dal sesto anno con frequenza annuale.
33. Dopo lintervento chirurgico, la data del primo controllo dipende dal tempo di dimezzamento del marcatore; in genere viene fatta la determinazione tra il secondo ed il quattordicesimo giorno. Il calendario va comunque adeguato alle caratteristiche individuali del paziente e deve essere stabilito sempre in base allandamento dei valori osservati.
Inoltre importante determinare il valore del marcatore tumorale:
- prima di ogni variazione di terapia
- nel caso di un rialzo dei valori (in tale caso necessario confermare laumento con un successivo dosaggio a breve termine entro 14-30 giorni);
- nel sospetto di recidive o metastasi
- nel caso di una nuova stadiazione del tumore.
34. METODI DI MISURA
Vengono misurati con metodi immunometrici.
I metodi immunometrici riconoscono una determinata sostanza sulla base della specificit di un anticorpo generato contro di essa.