PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIE Václav Chmelík

1. PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIEVáclav Chmelík

2. Co léčím antibiotikem? mikroorganismus? zabíjím, potlačuji růst nemoc? patogenéze, fáze vývoje nemoci nemocného člověka !!! cílem je: úzdrava zlepšení kvality života zmenšení utrpení

3. Léčba infekční nemoci ZákladníVýživa, hydratace Základní funkce dýchání, odkašlávání vyprazdňování, močení Hygienický standard : kůže, sliznice Rehabilitace Psychický stav Etiologická chemoterapie Symptomatická tlumení bolesti vnitřní prostředí úprava, náhrada životních funkcí

4. Antibiotika a chemoterapie Antibiotika jsou látky produkované různými druhy mikroorganismů (bakterie, houby, aktinomycety). Potlačují růst jiných mikroorganismů, nebo je mohou zničit. Antimikrobiální chemoterapeutika: pojem je rozšířen o syntetické látky se stejným účinkem.

5. Klasifikace ATB ATB můžeme dělit podle: mechanismu účinku organela bakterie (nebo funkce), kterou antibiotikum poškozuje chemické skladby vratnosti účinku: baktericidní způsobují zánik bakteriální buňky bakteriostatická potlačují růst a množení

6. Bakteriální buňka

7. Eukaryotická a prokaryotická buňka

8. Mechanismus účinku antibiotika Inhibice syntézy buněčné stěny Účinek na buněčnou membránu Reverzibilní vazba na ribozóm: 30s nebo 50s subjednotku Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin Antimetabolity Analoga nukleosidů

9. Inhibice syntézy buněčné stěny Beta-laktamy (peniciliny, cefalosporiny) vazbou na PBP (penicilin vázající protein) blokují tvorbu mureinu (peptidoglykan) Oslabení zevní kostry bakterie Účinek na syntézu buněčné stěny mají i cykloserin, vankomycin, bacitracin a imidazolová antimykotika

10. Účinek na buněčnou membránu Změny propustnosti plasmatické membrány - vedou k ztrátě intracelulárních látek (detergenty, polymyxin, colimycin) Vazba na steroly membrány hub antimykotika nystatin, amphotericin B

11. Blokovaný ribozóm se chybně uplatňuje v proteosyntéze – ukončení stavby proteinu, nebo chybná bílkovina (enzym) Účinek je bakteriostatický Tetracykliny, Chloramfenikol Makrolidy Linkosamidy Reverzibilní vazba na 30s nebo 50s subjednotku ribozómu

12. Ovlivnění metabolismu Nukleových kyselin zasahuje bakterii v procesu růstu a množení: rifamyciny: DNA depend. RNA polymeráza chinolony: gyráza Antimetabolity sulfonamidy a trimetoprim (metabolismus kyseliny listové) Analoga nukleosidůvirostatika - chybný článek do tvořícího se řetězce

13. Rezistence na antibiotika Přirozená rezistence Získaná rezistence Selekční tlak v terapii humánní ve veterinárním užití v terapii jako růstové faktory ve velkochovech „Prázdná nika v ekosystému“

14. Efekt antibiotika v místě infekce Podmínka: ATB je proti dané bakterii účinné v místě v dostatečné koncentraci a to po dostatečnou dobu Průnik antibiotika intracelulárně (TTC, makrolidy, anti TBC) extracelulárně do moči Zvláštní problém: průnik do kostí průnik do centrálního nervstva

15. Vyšetření citlivosti ATB Disková citlivost izolace bakterie na agarové vrstvě určená kolonii rozetřena na agarovou plotnu na povrch agaru disky nasáklé ATB kolem disku s ATB je prázdná - inhibiční zóna - měření !

16. Vyšetření citlivosti ATB Minimální inhibiční koncentrace antibiotika určuje citlivost kvantitativně. V jamkách s bujónem ředěné ATB. Tam, kde již není růst = citlivost MIC

17. Vyšetření citlivosti ATB E test: Proužek papíru nasycen ATB - gradient V místě protětí zóny s papírkem je MIC Test baktericidie séra

18. Mechanismy rezistence: Je zamezen přístup antibiotika k receptoru Antibiotikum je inaktivováno. Je změněn receptor Vznik rezistence: čerstvou mutací a následnou selekcí zděděná po mateřské buňce přenos rezistence (episom) při konjugaci

19. Enzymatická destrukce Je velmi častým mechanismem. Bakterie produkuje enzym, který antibiotikum rozštěpí Beta-laktamázy (penicilinázy) štěpí betalaktamový kruh Obrna proti těmto enzymům: zablokování vazné části podobnou molekulou Kombince ATB + blokátoru beta-laktamázy = chráněné antibiotikum

20. Beta-laktamový kruh Mechanismus účinku: blok PBP  syntézy buněčné stěny  baktericidní efekt Farmakodynamika: závislost na udržení hladiny Beta-laktamáza štěpí beta-laktamový kruh Beta-laktamová antibiotika Peniciliny Cefalosporiny Carbapenemy

21. Penicilin G, V Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Meticilin) Širokospektré peniciliny Ampicilin Ureidopeniciliny (proti Pseudomonadám) Chráněné peniciliny kyselina clavulanová sulbactam Peniciliny

22. Peniciliny

23. Penicilin Penicilin Gje účinný především na G+ bakterie a spirochéty. Aplikace i.m. či i.v. PNC G-draselná sůl: i.v. po 4 hod - těžké infekce PNC prokain = depotní forma - i.m. 1x za 24 hod. Benzathin PNCPendepon (vázán na nosič) 1x / 21 dnů - doléčování Penicilin Vodolný proti žaludeční kyselině p.o. při lehčích infekcích po 4 - 6 hod. Penamecilin Penclen p.o. po 8 hod

24. Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Metilcilin) odolnost proti stafylokokové penicilináze  účinek proti stafylokokům Podání : i.v., p.o. Problém: „MRSA“ meticilin rezistentní Staphylococcus aureus

25. Širokospektré peniciliny Ampicilin působí na G+ i G-flóru. Indikační spektrum je široké: od infekce močových cest až k onemocněním dychacích cest. Parenterální Perorální :  kapsle, sirup ( po 6 hod) Amoxicilin: stejnéúčinky jako ampicilin, ale lépe se vstřebává ze zažívacího traktu Nahradil |Ampicilin v p.o. podání

26. I. generace: G+ koky hlavně Cefazolin II. generace: rozšířena do G- bakterií Cefuroxim III. generace: pseudomonády, průnik do CNS Cefotaxim, Cefrriaxon, Cefuroxim IV. generace:Cefpirom Cefalosporiny široké spektrum G+ i G- 4 generace: dle spektra průniku

27. Ireverzibilní účinek na 30 s ribozóm - baktericidní Farmakodynamika: špičková hladina („boxer“) Toxicita sluch, ledviny I.v. podání Aminoglykosidy Streptomycin - anti-tbc Gentamicin Amikacin Netilmicin Isepamicin

28. Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik Erytromycin:stafylokoky a streptoky ale: zvracení! Spiramycin: Rovamycin - G+ infekce, parodont, toxoplazmóza. Azitromycin: Sumamed – podskupiona azalidů, kumulace intracelulárně (1x denně 3 dny) Makrolidy

29. Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Vynikající průnik do kosti Působení na G+ koky Linkomycin: záněty pojiva, náhradní lék na streptokoky při alergii na PNC Klindamycin: Klimicin – působení i na anaeroby Linkosamidy

30. Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik Zoonózy, chlamydiové infekce Pediatrie: NE!! ukládání do kostí a zubů Tetracyklíny Doxycyklin 1-2x denně hlavně zoonózy, chlamydie

31. Vazba na gyrázu Široké spektrum Bakteriostatické až baktericidní Intracelulární průnik Pediatrie NE! : ovlivnění růstové chrupavky Chinolony Ofloxacin Ciprofloxacin a další

32. Účinek: buněčná stěna Baktericidní Rezervní antibiotikum Toxicita: ledviny Problémové infekce G+ baktériemi: Stafylokoky:MSRA koaguláza negativní Enterokoky Vancomycin, Teicoplanin Glykopeptidy

33. bakteriostatický širokospektrý skvělý průnik do CNS Chloramfenikol Toxicita : kostní dřeň - útlum krvetvorby  rezervován pro těžké infekce CNS ( tyf a černý kašel již výjimečně) V pediatrii se používá krajně vzácně.

34. Baktriostatické Metabolismus kys. listové G+ i G- Cotrimoxazol: trimetoprim + sulfonamid 1:5 synergismus na jednom metabolickém chodníčku IMC, dýchací cesty Biseptol, Berlocid, Sumetrolin, Septrin Sulfonamidy, Cotrimoxazol

35. Polyenová antibiotika používána proti houbám (antimykotika) Amphotericin B široké antifugální spektrum velká toxicita LiposomálníAmphotericin B menší toxicita cena  Nystatin kandidové infekce lokální

36. Další antimykotika Imidazolová Ketokonazol (Nizoral) - soor, kožní profylaxe systémových kandidóz Clotrimazol (Canesten)- lokální Triazolová účinný, málo toxické Fluconazol (Diflucan) těžké i místní kvasinkové inf. Vorikonazol (Vfend) aspergilové, těžké kandidové inf Caspofungin(Cancidas) těžké infekce refrakterní na Amfo B

37. Virostatika Definice: Látky působící proti replikaci viru v buňkách hostitele Většinou vyžadují fosforylaci k vazbě Značná toxicita Omezené množství lze použít celkově Praktický význam v léčbě: herpesvirových infekcí chřipky HIV virové hepatitidy B a C

38. Chřipkové viry A HemaglutininHA16 subtypů (vazba k receptoru) NeuraminidázaNA9 subtypů (pučení, uvolnění) Transmembranozní proteinM 2(odstrojení viru) ss RNA : lineární, segmentovaná Antigénní drift- nakupení bodových mutací HA,NA Antigénní shift- v duálně infikované buňce (2 viry) dojde k výměně segmentů RNApandemický kmen

39. Skupina Jméno: aplikace M2 inhibitory Amantadin Rimantadin NA inhibitory Zanamivir Oseltamivir PO PO Inhalační PO Viregyt K Flumadine Relenza Tamiflu Terapie Současný H5N1 ( lidská onem. a úmrtí) Rezistence: amantadin a rimantadin Pravděpodobná citlivost: oseltamavir a zanamivir

40. Virostatika: herpesviry Acyklovir(Herpesin, Zovirax) i.v. ( závažné infekce, záněty mozku) p.o. lehčí infekce, lokálně (oční mast) Gancyklovir (Cymevene) toxičtější, i proti CMV nitrožilně : (cytomegalovirová retinitisAIDS) CMV po transplantacích, s nádorem, leukémií Foscarnet(Foscavir) i na HIV a VHB. Toxicita. Nutnost i.v. podání Alternativa u CMV retinitid.

41. Virové hepatitidy - léčba Akutní: zpravidla symptomaticky Těžká až fulminantní hepatitida : i transplantace Chronická: Interferony a virostatika Hepatitis B Interferon a/nebo Lamivudin Hepatitis C Ribavirin (Rebetol) v kombinaci s interferonem

42. Virostatika: HIV Virová proteáza Fúze RNA RNA Protein RT RNA Reverznítranskriptáza RNA DNA RT DNA DNA Provirus

43. Virostatika: HIV 1. inhibitory reverzní transkriptázy a: nukleosidové: Zidovudin, Didanosid, Zalcitabin, Lamivudin, Stavudin, Abacavir b: nenukleosidové: Nevirapin, Efavirenz 2. inhibitory virové proteinázy Saquinavir, Ritonavir Indinavir, Nelfinavir Aprenavir, Lopinavir 3. inhibitory fúze Enfuvirtide HAART- kombinace léků

44. Otázky:

45. Mezi batalaktamová antibiotika nepatří: • a penicilin • b cefotaxim • c oxacilin • d ciprofloxacin

46. 2. Baktericidní antibiotikum: a způsobí zánik bakteriální buňky b potlačuje růst a množení bakterie c potlačuje růst a množení viru d zvyšuje fagocytózu bakterie

47. 3. Typickým protistafylokokovým lékem je: a penicilin b oxacilin c tetracyklin d ampicilin

48. 4. Aminoglykosidy mohou způsobit poškození: a jater b žaludeční sliznice c cévní stěny d sluchu a ledvin

49. 5. K léčbě infekcí CNS jsou svým průnikem přes hematoencefalickou bariéru nejvhodnější: a tetracykliny b linkosamidy c cefalosporiny III. generace d aminoglykosidy

50. 6. K léčbě infekcí kostí a kloubů jsou svým průnikem do pojiva nejvhodnější: a tetracykliny b linkosamidy c cefalosporiny III. generace d peniciliny