Biszfoszfonát alkalmazása vesebetegekben

1. Biszfoszfonát alkalmazása vesebetegekben Dr. Szűcs Gabriella DEOEC Belgyógyászati Intézet Reumatológiai Tanszék

2. Csont és vese • Korral összefüggő problémák • Osteoporosis + vesefunkció beszűkülés • Vesebetegség + szekunder csontelváltozások • Kezelés: • Csont v. vese • mindkettő • Gyógyszerek mellékhatása • Osteoporosis kezelés  vesekárosodás • Vesebetegség kezelése (pl. steroid)  fokozott osteoporosis

3. Osteoporosis RANKL RANK OPG Prefúziós oszteoklaszt CFU-GM Sokmagvú szteoklaszt A csökkent ösztrogénszint emelkedett RANK Ligand szintet eredményez Aktivált oszteoklaszt Oszteoblasztok Csontképződés Csontfelszívódás Boyle WJ, et al. nyomán módosítva (Nature. 2003;423:337-342).

5. Vesebetegség www.lfhk.cuni.cz/patfyz/Intranet/12.html

6. www.thedrugmonitor.com/RIT97.html

7. Normál csont Osteomalacia Osteoporosis Hyperparathyreosis

8. Osteoporosis Renalisosteodystrophia »csontszövet mikroarchitektúrája károsodik TERÁPIA  CSONTTÖRÉSI RIZIKÓ CSÖKKENTÉSE fokozott törési rizikó Csigolya Csont struktúra

9. Osteodenzitometria (DEXA)dualenergyX-rayabsorptiometry Felszínre vonatkoztatott ásványi anyag tartalom g/cm2 Corticalis és trabecularis csonterősség becslése • Alkar • Radius • Mid 33% • Ultradistal • Proximalisfemur nyak • Teljes csípő AP L1 – L4

10. A biszfoszfonátok sejtszintű hatásmechanizmusa • A biszfoszfonátok ( ) kötődnek a csontszövet hidroxiapatit kristályaihoz • Csontreszorpció esetén a biszfoszfonátok felszabadulnak a csontmátrixból • Az osteoclastok felveszik a biszfoszfonátokat • Az osteoclastokaktivitása csökken • Az osteoclastokapoptózisa fokozott Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106

11. Figure 2 Models for bisphosphonate targeting of (A) osteoclasts and (B) macrophages Dunstan CR et al. (2007) Therapy Insight: the risks and benefits of bisphosphonates for the treatment of tumor-induced bone disease Nat Clin Pract Oncol 4: 42–55 doi:10.1038/ncponc0688

12. Biszfoszfonátok struktúrája N-t nem tartalmazó vegyületek: Toxikus ATP-analógok osteoclastokapoptózisa HA-hoz való kötődés (bonehook) R1 OH OH = = O P C O P OH R2 OH Biológiai (antiresorptiv) aktivitás N-tartalmú vegyületek: Mevalonátútvonalfehérje-prenilációt gátol osteoclastokreszorpciós tevékenysége csökken osteoclastokapoptosisa gyorsul

13. Biszfoszfonátok Közös jellemzők: • a szervezetben nem metabolizálódnak • per os – rossz felszívódás (0,6-0,7%) • a felszívódott 60%-a gyorsan kötődik, a többi a vesén keresztül kiválasztódik –glomerulusfiltratio + aktív tubularissecretio • Csontban akkumulálódik: félélet idő: >10év • Ca- és D-vitamin-pótlás szükséges

14. Biszfoszfonátok

16. Problémák

17. Eset riportok: • Szignifikáns nephrotoxicitás normál vesefunkciójú betegekben • Nagydózisú pamidronát v zoledronát kezelés

18. Perazella et al, 2008, Kidney International

19. Pamidronát: Collapsing FSGS direktpodocyta károsodás visceralisepithelialis sejtek – nincs végső differenciálódás Podocyta és tubularisepithelium fokozott proliferatioja Zoledronát direkt tubularis epitheliumtoxocitás

20. Perazella et al, 2008, Kidney International

21. Napi gyakorlat – biszfoszfonát kezelés osteoporosisban

22. Corticosteroid alkalmazása

23. HORIZON: Overall AEs By Primary System Organ Class With ≥ 10% IncidenceTreatment Sub-population

24. Renal Laboratory Values/Change Meeting Pre-specified CriteriaTreatment Sub-population 1N = # of pts with baseline CrCL ≥ 30mL/min and at least one post-visit 2N = # of pts with baseline CrCL ≤ 60mL/min and at least one post-visit

25. Renal Event Incidence by Baseline Creatinine Clearance (2)Treatment Sub-population N is the number of patients with baseline and at least one post-baseline measurement at the specified visit as determined by safety window. n is the number of patients who reported the event at least once at the specified visit as determined by safety window.

26. Creatinine clearance†éves alakulása ibandronatevsplacebo*(DIVA vizsgálat) 150 100 50 0 –50 –100 –150 Change in creatinine clearance per year (mL/min/year) Placebo 2.5 mg 0.5 mg/3 1mg/3 2mg/3 2mg/2 3mg/3 daily months months months months months oral IV IV IV IV IV Treatment group †Estimated by the Cockroft-Gault formula *Box and whisker plot of individual values DIVA, MF4411, MF4380 and MF4470 data on file

27. Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben • Korral összefüggő 2-4 st. krónikus veseelégtelenségben (KVE) nincs szignifikáns nephrotoxicitás • törési rizikó csökkenés hasonló a normál vesefunkciójú populációhoz (Jamal et al.)

28. Új vertebrális törés Serumcreatinin szint

29. Biszfoszfonát kezelés krónikus vesebetegségben • Intravenás biszfoszfonátok (ibandronát észoledronát) biztonságos : GFR >30-35 mL/min/1.73 m2 • Nincs bizonyíték, hogy a KVE a javasolt dózisok mellett tartósan romlik • Kevés betegnél lehet átmeneti serum creatinin emelkedés (+0.5 to 2.0 mg/dL) • Ibandronate– legkisebb nephrotoxicus rizikó

30. Dialízis + Ibandronat • Bergner et al. 2008, J Nephrol. • 16 beteg ESRD • IV ibandronát kezelés • BMD szignifikánsan ↑ • Csont turnover markerek 

31. Csontresorptiogátlók • Biszfoszfonátok • Ösztrogének • raloxifen(SERM) • Stroncium ranelate • Kalcitonin • anabolikus steroidok • tiaziddiureticumok • Csontépítést serkentők • Teriparatid • Stroncium ranelate • anabolikus szteroidok Osteoporosis kezelése • Megfelelő Ca-bevitel • D-vitamin-ellátottság • Fizikai aktivitás

32. Cél: csonttörési rizikó csökkentése KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!