Městská nemocnice Ostrava MUDr. Šárka Malá

1. Farmakoterapie hyperlipoproteinémií Městská nemocnice Ostrava MUDr. Šárka Malá

2. Citát : (NCEP,ATPIII,JAMA2001) „ Cholesterolová hypotéza už není pouhou hypotézou. Není pochyb o tom, že patologické koncentrace cholesterolu (LDL-C i HDL-C) jsou významnou příčinou morbidity a mortality, že intenzivní léčba zachraňuje životy, pečlivá úprava koncentrace lipidů je přinejmenším stejně významná – ne-li významnější jako revaskularizace myokardu, kterou mnozí pacienti i lékaři považují za významnější součást léčby srdečních onemocnění.“

3. Teorie vzniku aterosklerózy • etiologie je multifaktoriální • lipidová hypotéza - infiltrace cévní stěny lipidy / LDL/ • hypotéza endoteliálního poškození

4. Definice hyperlipoproteinémií • skupina metabolických onemocnění hromadného výskytu,která jsou charakterizována zvýšenými hladinami lipidů a LP • jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolismu částic,které transportují cholesterol a triglyceridy v plasmě

5. Význam hyperlipoproteinémií • představují jeden u nejvýznamnějších rizikových faktorů předčasné aterosklerózy / AIM, CMP, ICHDKK/ • akutní hemoragická pankreatitida • trombóza retinálních cév /hyperchilomikronémie/

6. podle preparativní ultracentrifugace chylomikrony VLDL IDL LDL HDL podle elektroforézy chylomikrony frakce beta frakce prebeta frakce alfa Lipoproteiny - rozdělení

8. Základní úkoly lipoproteinového metabolismu • vstřebání lipidů z potravy, eventuálně nitrobuněčná syntéza de novo • transport cholesterolu a triglyceridů plasmou k cílovým orgánům,kde jsou dále využity a uloženy • transport cholesterolu z periferní tkáně do jater a jeho exkrece

9. Klasifikace hyperlipoproteinémií • Hypercholesterolémie • Kombinované /smíšené/ hyperlipidémie • Hypertriglyceridémie

10. Primární,familiární HLP • Familiární hypercholesterolémie • Polygenní hypercholesterolémie • Familiární kombinovaná hyperlipidémie • Familiární defekt apolipoproteinu B100 • Familiární hypertriglyceridémie • Sporadická hypertriglyceridémie

11. Sekundární hyperlipoproteinémie • diabetes mellitus ,hypothyreosa • nefrotický sy.,chron.renální insufficience • alkohol / Zieveho sy./ • cholestáza • mentální anorexie • léky:diuretika,beta-blokátory, kortikoidy, anabolika,gestageny,imunosupresiva

12. Cílové hodnoty lipidů - doporučení evropských spol. • v sekundární i primární prevenci ICHS • TCh 5 mmol/l • LDL -Ch 3 mmol/l • Triglyceridy 2 mmol/l • HDL-Ch 1 mmol/l

13. Péče o nemocného s HLP v praxi • neléčíme biochemické nálezy /TCH,Tg/, ale pacienta • ovlivnění nelipidových faktorů : • obezita • hypertenze • diabetes mellitus

14. Indikace hypolipidemické léčby • sekundární prevence • ICHS • stp. IM • aortokoronární bypass • PTCA • ICHDKK • CMP, stenóza karotid • diabetes mell. !!

15. Indikace hypolipidemické terapie • asymptomatičtí pacienti se zvlášť vysokým rizikem /primární prevence/ • hypertenze • pozitivní rodinná anamnéza • kouření • obezita • diabetes mellitus • věk nad 45 let muži,nad 55 let ženy • pacienti s nahromaděním více rizikových faktorů

16. Rozhodování o léčbě DLP • Nelze klást rovnítko mezi pojmy „léčba DLP „ a podání hypolipidemika • Léčba DLP je léčbou celoživotní • Stanovení správné dg. DLP • Komplexní vyšetření nemocného • Znalost osobní a rodinné anamnézy • Vyhodnocení výše individuálního rizika ICHS • V sekund.prevenci (AIM) časné zahájení th.

17. Výběr vhodného farmaka při léčbě DLP

18. Co jsou statiny ? • inhibitory HMG- CoA reduktázy • snižují syntézu cholesterolu na počátku metabolického řetězce • zvýšená exprese LDL -receptorů na povrchu buněk - zvýšené vychytávání LDL z plasmy

19. Nelipidové účinky statinů • zlepšení endoteliální funkce • stabilizace sklerotických plátů • ovlivnění zánětlivé složky aterosklerózy • zlepšení hemoreologických parametrů • snížení viskozity krve • snížení agregace destiček • pokles hladiny fibrinogenu

20. sekundárně preventivní studie studie 4S -simvastatin CARE -pravastatin LIPID -pravastatin AVERT - atorvastatin MIRACL -atorvastatin primárně preventivní studie WOSCOPS /pravastatin/ AFCAPS/TexCAPS /lovastatin/ Statiny ve světle studií

21. Intervenční studie se statiny

22. Indikace a kontraindikace statinů • Indikace • Izolovaná hypercholesterolémie • Kombinovaná hyperlipidémie /Tg do 4 mmol/l) • Kontraindikace • Těhotenství,laktace,závažnější postižení jater • Dětský věk, fertilní věk bez bezpečné antikoncepce • Redukovat dávku u renálního selhání • Opatrnost u léčby iunosupresivy

23. Nežádoucí účinky statinů • myopatie / bolest ve svalech provázená vzestupem CK/ - 0,5 % • asymptomatické zvýšení CK, ALT, AST - 1,9% • rabdomyolýza – vzácně (cytochrom P 450,izoenzym 3A4) • dyspepsie , zácpa • kopřivka, svědění, bolesti hlavy

24. Průměrné změny lipidů po statinech

25. Účinky statinů u izolovaného zvýšení LDL cholesteolu

26. Některé farmakologické vlastnosti statinů

27. Abecední seznam statinů na českém trhu

28. Pryskyřice • V zažívacím traktu váží na sebe žlučové kyseliny,omezují jejich resorpci , tím omezují jejich enterohepatální oběh • v portální krvi klesá jejich koncentrace a v játrech je indukována jejich zvýšená syntéza (zvýšení aktivity enzymu 7alfa hydroxylázy) • to znamená zvýšenou potřebu cholesterolu v játrech – zvýšení aktivity LDL receptorů a vychytávání LDL chol. z krve

29. Vliv pryskyřic na krevní lipidy

30. Indikace a kontraindikace léčby pryskyřicemi • Indikace • Izolovaná hypercholesterolémie • Ideální léky pro kombinovanou léčbu ostatními hypolipidemiky • Jediná hypolipidemika povolená u žen ve fertilním věku bez bezpečné antikoncepce a u dětí • Kontraindikace • Hypertriglyceridémie

31. Pryskyřice-vedlejší účinky • Zácpa, nadýmání, průjem, pyróza, mírné bolesti břicha,nauzea (potíže přechodné,vhodnost postupného zvyšování dávek) • Mírně snižují resorpci srdečních glykosidů, kumarinových antikoagulancií, fibrátů, statinů, cyklosporinu • O 50% redukují resorpci hydrochlorothiazidů a chlortalidonu • Ostatní léky podávat nejméně 1 hodinu před nebo 4 hodiny po požití pryskyřic

32. Výsledky studie LRC-CPPT - důkazy pro použití pryskyřic

33. Pryskyřice na našem trhu

34. Fibráty (deriváty k. fibrové) Účinky fibrátů zprostředkovány převážně specifickými receptory v buněčném jádře PPAR (peroxizomální proliferační aktivační receptory) -útlum lipolýzy v perif .tkáních -zvýšení aktivity LPL -částečný útlum syntézy cholesterolu v játrech - zvýšení syntézy Apo AI,AII, vzestup HDL

35. Vliv fibrátů na krevní lipidy

36. Vliv fibrátů na další laboratorní parametry • koncentraci k.močové,fibrinogenu, faktoru VII, alfa 2 antiplazminu • Zlepšují fibrinolýzu • Inhibují destičkový růstový faktor • u diabetiků glykémii • koncentraci LP /a/

37. Indikace a kontraindikace fibrátů • Indikace • Izolovaná hypertriglyceridémie • Kombinovaná hyperlipidémie • Současně snížení HDL chol. • Kontraindikace • Gravidita,laktace,dětský věk, těžší poškození jater • Manifestní cholelithiasa • Fertilní věk bez bezpečné aktikoncepce • Redukce dávek u renální nedostatečnosti

38. Vedlejší účinky fibrátů • Nausea,nechutenství, tlak v epigastriu, pyróza ,průjem • Kožní reakce – urtika, padání vlasů • Elevace CK s bolestmi svalstva • Interakce – vytěsňují antikoagulancia z vazby na krevní bílkoviny • Mohou zvýšit účinek PAD a urikosurik

39. HHS /Helsinky Heart Study /–gemfibrozil BIP –bezafibrát VA-HIT –gemfibrozil FIELD – fenofibrát(Lipanthyl 200 M) Angiografické studie BECAIT – bezafibrát DAIS – fenofibrát (Lipanthyl 200M) Fibráty ve světle studií

40. Biologický poločas fibrátů

41. Výsledky VA-HIT a HHS

42. Fibráty na českém trhu

43. Kyselina nikotinová (niacin) • Inhibuje lipolýzu v tukové tkáni klesá koncentrace MK v krvi a jejich nabídka v játrech zde utlumena syntéza VLDL,aktivována degradace VLDL v krvi, klesá množství malých LDL. • Snižuje se katabolismus HDL • Jeden z nejúčinnějších léků ke snížení krevních lipidů

44. Vliv niacinu na krevní lipidy

45. Vedlejší účinky niacinu • Záchvaty červenání a horka • Nausea, tlak v epigastriu, aktivace vředové choroby gatroduodena, dnavé záchvaty, zhoršení glukosové tolerance • Nutné postupné zvyšování dávek • Pokles hladiny fibrinogenu

46. Výběr hypolipidemik pro kombinovanou léčbu

47. Dvojkombinace hypolipidemik

48. Účinek kombinované léčby na koncentraci LDL chol.

49. Výhody a nevýhody kombinované léčby

50. Kombinovaná léčba HLP statiny a fibráty ( shrnutí)