Il trattamento dell’Asma Bronchiale Prof. Gabriele Di Lorenzo

1. Il trattamento dell’Asma Bronchiale Prof. Gabriele Di Lorenzo Professore Associato di Medicina Interna Università degli Studi di Palermo

3. Categorie di prova sperimentale • Risultati da meta-analisi o da più studi randomizzati e controllati • Risultati da almeno uno studio controllato e randomizzato • Risultati da almeno uno studio controllato ma non randomizzato • Risultati da studi descrittivi, studi di confronto e studi caso-controllo • Pareri ed opinioni di gruppi di esperti, o esperienze cliniche o case reports Ia Ib II III IV Shekelle et al, BMJ 1999

4. Grado di forza della prova sperimentale A B C D • Basata su dati di categoria I • Basata direttamente su dati di categoria II o estrapolata da dati di categoria I • Basata direttamente su dati di categoria III o estrapolata da dati di categoria II • Basata direttamente su dati di categoria IV Shekelle et al, BMJ 1999

5. Asthma is a complex syndrome with many clinical phenotypes … Its major characteristics include a variable degree of airflow obstruction, bronchial hyperresponsiveness, airway inflammation and remodeling BusseWW, Lemanske RF N. Engl. J. Med. 344: 350-362, 2001

7. Dati P.S.N. 2001-2003 Circa 400.000 persone in Sicilia soffrono di patologie “allergiche”

8. Prevalenza di asma diagnosticato nel mondo PaesiPrevalenza stimata negli adulti (%) Australia 11.9% Nuova Zelanda 10.5% Germania 2.7% Italia 4.0% Spagna 4.0% Francia 4.0% Inghilterra 12.0% USA 7.1% Svizzera 6.9% Ref. Almeno 40 dei pazienti di un MdMG potrebbero essere affetti da asma bronchiale Peat JK, 1994 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 ECRHS, 1996 Chinn S, 1997 Leuenberger P, 98 Linee-guida GINA 2002

9. IgE IgE legatealla membrana Istamina, leucotrieni, PAF • Reazioni allergiche acute • Broncospasmo • Orticaria • Starnuti, rinorrea,congiuntivite • Shock allergico IL-5 IL-4 Allergene IL-5 PBE, PAF,leucotrieni IL-4 • Reazione allergiche croniche • Peggioramento broncospasmo • Rinite cronica • Eczema Istamina, lipidi, citochibe Fattore di rilasciodell’istamina, neuropeptidi Neurotrofine MHC classe II T cell receptor Modificato da: Mackay, NEJM, 2001 Neuropeptidi

10. TGF-b Continued Inflammation and Asthma Progression A Simplified Model of Allergic Inflammation Broide et al. J Allergy Clin Immunol 121: 560-70, 2008

12. Disease progression

13. Conseguenze Funzionali del Remodeling Ostruzione irreversibile delle vie aeree

16. Suddivisione di gravità dei pazienti asmatici Grave persistente Lieve Intermittente 16% 28% 31% 25% Moderata persistente Lieve Persistente Asthma Phys. MDS. 3/99 - 10/99

17. Tipologia di asma Di Lorenzo - Palermo

18. Tipologia di asma Pacor - Verona

19. STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Opzione principale β2-agonisti a breve azione al bisogno CSI a bassa dose CSI a bassa dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a alta dose + LABA Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Anti-leucotrieni * Cromoni CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a bassa dose + teofilline-LR CSI a dose medio-alta aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Teofilline-LR aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali β2-agonisti a breve azione al bisogno Programma di educazione Controllo ambientale e Immunoterapia, quando indicati CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * nei pazienti con asma e rinite rispondono bene agli Anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml Approccio progressivo alla terapia dell’asma nell’adulto

20. Asma bronchiale: la strategia tradizionale • Trattamento regolare con i farmaci per il controllo • Corticosteroidi inalatori • + beta2-agonisti a lunga durata d’azione e/o antileucotrieni • Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con l’uso di beta2-agonisti a rapida azione • Insufficiente controllo  step-up • Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità • Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche • Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine

21. Strategie terapeutiche nell’asma • Corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti a lunga durata d’azione • Cardine della terapia antiasmatica • Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base Ad oggi, gli altri farmaci hanno un ruolo addizionale e solo in specifici sottogruppi

22. AIRE: pochi pazienti in trattamento raggiungono il controllo Solo il 5% dei pazienti raggiunge il controllo dell’asma non ben controllato ben controllato Rabe et al. Eur Respir J 2000

23. Asma: patologia scarsamente controllata • I motivi dello scarso controllo dell’asma sono molteplici: • diagnosi mancata o tardiva (Ciprandi G. Int. Arch Allergy Immunology 2001; 125:211-215) • inadeguatezza della terapia prescritta (Cerveri I. Eur Respir J 1997 ; 10:2761-2765.Rabe et al. Eur Respir J, 2000) • bassa aderenza da parte del paziente alla terapia e al programma di follow up(Cohchrane GM et al. Resp Med 1999;93:763-769,Di Blasi P et al Ras. Pat. App Resp. 2002; 17:442-449) • mancato monitoraggio del controllo (J Cotè Chest 1998; 113:968-972) • inadeguata comunicazione medico-paziente (Majani G.2001 McGraw-Hill Companies,srl Publishing Group Italia)

24. ( n =2803) ( n =402) ( n =400) ( n =400) ( n =400) ( n =401) ( n =400) ( n =400) Studio AIRE Pazienti con sintomi notturni che causano frequenti risvegli 100 80 60 % pazienti con risvegli notturni per asma nelle ultime 4 settimane 40 20 0 AIRE Totale Francia Germania Italia Olanda Spagna Svezia Inghilterra Ogni notte Una volta alla settimana Meno di una volta alla settimana nessun sintomo nelle ultime 4 settimane Studio AIRE

25. Association between perception of dyspneaand clinical level of asthmaChetta et al. AJRCCM 1997 2 for trend=5.376 p<0.025 No. of Subjects

26. Il controllo dell’asma LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA CARATTERISTICHE CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO NON CONTROLLATO Sintomi giornalieri Nessuno (<2/settimana) >2/settimana 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato Limitazione delle attività Nessuna Qualche Sintomi notturni / risvegli Nessuno Qualche Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana) >2/settimana Funzione polmonare (PEF o FEV1) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) Riacutizzazioni Nessuna 1 o più per anno * 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni GINA ‘06

27. Misurare il controllo oggi… • Molte malattie croniche hanno misure precise e semplici per valutare e monitorare il controllo della patologia: • Ipertensione arteriosa BP 140/90 mmHg o meno • Diabete mellito HbA1c 7% o meno • Dislipidemia LDL-colesterolo <100 mg/dl L’ASMA è un’eccezione !

28. 33 35 GPs 25 16 Paediatricians 21 20 40 60 80 100 Livelli di controllo dell’asma Le terapie esistenti non sono sufficienti? 34% Media % dei pazienti per I quali I trattamenti attuali non sono sufficienti Media % dei pazienti che sono senza sintomi 37 0 % dei Medici AIR Study Italy-2000

29. Strategia terapeutica per l’asma • Terapia regolare + beta2 al bisogno • Terapia ”al bisogno” (symptom-driven) • Terapia adattabile (”mantenimento e bisogno”)

30. 120 Gruppo con strategia BTS Gruppo con strategia dell’espettorato 100 80 60 Riacutizzazioni gravi 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (mesi) Numero di riacutizzazioni Gruppo BTS Gruppo espettorato 0 0 12 1 19 4 26 7 35 12 59 17 75 21 93 30 109 35 Green et al, Lancet 2002; 360:1715-1721

31. L’asma può essere controllata con una strategia terapeutica appropriata? • Controllo della sintomatologia alla sua presentazione (terapia reattiva) • Curare e prevenire il sintomo controllando la flogosi sottostante (terapia preventiva)

32. Due strategie sulla gestione dell’asma Strategia: mantenere il livello di controllo COSTANTE, PREVENENDO i sintomi e LIMITANDO la variabilita’ Strategia: CURARE il sintomo non appena si presenta, mediante una terapia a dosaggio variabile

33. Il controllo dell’asma: Curare il sintomo o curare la malattia? Curare il sintomo o prevenire il sintomo curando l’infiammazione sottostante? • I sintomi dell’asma sono il segno di un processo infiammatorio in atto • La percezione dei sintomi è soggettiva • L’infiammazione bronchiale è un fenomeno precoce e persistente, presente anche in fase asintomatica • L’infiammazione cronica, non contrastata, può nel lungo termine alterare la struttura delle vie aeree (rimodellamento) • L’infiammazione aumenta l’iperreattività bronchiale

34. La strategia del “mantenimento” del controllo prevede l’impiego di una terapia in dose adeguata e tende ad evitare il più possibile la comparsa di manifestazioni (previene i sintomi e limita la variabilità della malattia) • La strategia della terapia variabile in funzione dei sintomi nasce dalla volontà di identificare il dosaggio minimo compatibile per trattare l`asma, aumentandolo al bisogno: cura il sintomo quando si presenta

35. Salm/FP FP 1.0 0.8 0.6 0.4 Settimana21 Settimana45 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Il controllo dell’asma nel tempo Aumento progressivo della percentuale di pazienti controllati Probabilità di controllo Tempo per il raggiungimento della prima settimana di Controllo TotalePazienti precedentemente in trattamento con basse dose di ICS (Strato 2) Studio GOAL, Bateman et al . 2004 (data on file)

36. Controllo dell’asma: GOAL Il livello di controllo raggiunto con la strategia GOAL e CONCEPT (indicatori: uso di farmaco al bisogno, sintomi), sembra essere oggi la migliore COMPASS SMILE GOAL* CONCEPT % giorni no sintomi 44.2% 31.2% 72.5% 58.8% % giorni no rescue med. 56% 52.2% 87.3% 90.5% % paz. no rescue med. 79% % risvegli notturni 14.1% 2.2%# 1.1% *Woodcock et al., Primary Care Respir J 2007, post hoc analisi dello studio GOAL Sett. 1-52, pooled data # data on file

37. Spesa per farmaci respiratori in Italia 800 Altri 48 700 50 Cromoni 35 600 34 82 Anticolin. 91 500 Teofillinici 105 € milioni Anti-leuc. 400 124 AntiH 200 300 112 beta2 200 Associaz. 226 219 100 ICS 0 2001 2002 Anno

38. Visite in PS Esami 2% Perdita attività 8% Ospedalizazione 22% 8% Farmaci 21% Perdita di gg lavoro 39% Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA) Fonte: ISAYA

39. Opinion-based Medicine 1985-1998 Linee Guida Implementazione delle linee Guida da adeguati trial Evidence-based Medicine 1998-

40. Applicazione delle Linee-Guida severità mortalità 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

43. Maria Stefania Leto-Barone Vito DittaClaudia Lo BiancoAlberto D’AlcamoDonatella Politi Gabriele Di Lorenzo Responsabile U.F. Allergologia ed Immunologia Clinica Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti Insegnamento di Patologia Sistematica III Università degli Studi di Palermo dilo601@unipa.it

44. Grazie per l’attenzione !