1 / 60

ASTIM 2012

ASTIM 2012. Solunum Buluşması 31 Mayıs-3 Haziran 2012 Gaziantep. Yıl 1980’ler. Aminofilin : Tablet ve suppozituar Ketotifen : Tablet ve şurup Kromolin Na : İnhaler ve kapsül Antibiotik : TAO Şuruplar, mukolitik ve ekspektoranlar.

spencer
Télécharger la présentation

ASTIM 2012

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ASTIM 2012 Solunum Buluşması 31 Mayıs-3 Haziran 2012 Gaziantep

  2. Yıl 1980’ler • Aminofilin: Tablet ve suppozituar • Ketotifen : Tablet ve şurup • KromolinNa : İnhaler ve kapsül • Antibiotik: TAO • Şuruplar, mukolitik ve ekspektoranlar

  3. Genellikle allerjik, genellikle eozinofilik, genellikle TH2 yolaklı, genellikle steroide yanıt veren kronik ve genetik bir hastalıktır. Kuru öksürük Hırıltı, hışırtı Nefesdarlığı Retrosternal baskı Gece uyanmaları Bronş hiperreaktivitesi Persistanrinit/r.sinüzit İlaç allerjisi/allerji Atopik dermatit Tek havayolu tek hst. Horlama ve apneler Obezite ve metabolik sendrom Reflü Hipertansiyon Kalp yetmezliği KOAH Sırt ve göğüs ağrıları Panik-ölüm korkusu Otonom sinir sistemi disfonksiyonu Enkontinans, kot kırığı……. Astım denince

  4. Son 40 yıldaki gelişmeler • Astım hakkındaki eğitim • Fiberoptikbronkoskopi • İnflamasyon kavramı • Düzenli steroid kullanımı • Betamimetikler • Montelukast • Antikor bazlı tedaviler • İnhaler ilaçlardaki yenilikler • BHR • Moleküler biyoloji • Genetik • Fenotipler • Tanı hala hafif astımda sorunlu

  5. Bulunulan nokta • Küratif tedavisinin olmadığı kronik bir hastalık • Tedavi esasen semptomatik ağırlıklı • Çiftlik ortamında büyüyen çocuklarda astım daha az. Gİ mikrobial flora konu ile ilgili gibi duruyor. • Havayolundaki kommensal bakterilerin yoğunluğu ve dağılımı da astımlılarda, kontrollerden farklı. • Epitel hücrelerin önemi giderek artıyor. • Fenotiplerinimmün markerlerinin tanınması

  6. Astım anamnezle tanı konan bir hastalıktır • Kesin tanı koyduran bir test yoktur. • Bazı testler tanıya yardımcıdır. • Testlerin pozitif olması tanıyı destekler. • Negatif testler, astımı ekarte ettirmez. • Ailevi olduğundan çoğu hasta zaten tanısını kendi koyar. • Tanıyı karıştıran durumlar; tek semptom, eşlik eden hastalık(lar) ve doktorlar.

  7. Bulunulan nokta • Kontrol oranlarımız düşük, Dünya da böyle. Ama eski dönemden iyiyiz. • Tedavide radikal değişiklik kısa vadede yok. Ancak: • Tanısal yenilikler: BHR, inflamasyon, genetik • Partikül büyüklüğü, yeni cihazlar • Fenotipe dayalı tedaviler • Korunmaya yönelik stratejiler

  8. Hastalar Arasındaki Yanıt Farkları 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 Her ikisine %17 M ile % FEV1 değişimi % 7,5 FEV1de düzelme Sadece M % 5 Hiç birine %55 Sadece FP %23 N: 126 Yaş: 6-17 % 7,5 FEV1 de düzelme -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 FP ile % FEV1 değişimi Szefler SJ et al JACI 2005, 115;233-242

  9. Rehberler? TTD ULUSAL NHBLI GINA 2000 2009 1991 1997 r 2002 r 2007 1995 2002 r 2004 r 2006

  10. Fanta CH. Asthma. N Eng J Med 2009; 360: 1002-14.

  11. Doktorların farklı branşlarının farklı tedavi yaklaşımları • Pediatristİlgi • İç hastalıkları Reçete farklılığı • KBB Tetkik farklılığı • Kardiolog İzlem süresi • Göğüs hastalıkları Aşı tedavisi önerme • Allerji/immünoloji uzmanı Alternatif tedavi • Aile hekimi Hastayı sahiplenme • Pratisyen Gereksiz ameliyatlar • Acil serviste: Astım serumu

  12. Sıcak-soğuk hava farklılığı • Astımlılarda ortalama ekspiryum sonu sıcaklık platosunun sağlıklı kontrollere göre 2.7 derece daha yüksek olduğu gösterildi (akciğer doku sıcaklığı indirekt ölçülmüş) • Akciğerleri uyaran vagal C-lifi duyusal uçlar  intratorasik sıcaklık > 39.2 ºC iken aktif olduğu gösterildi. • Piacentini GL, Peroni D, Crestani E, Zardini F, Bodini A, Costella S, Boner AL. Exhaled airtemperature in asthma: Methods and relationship with markers of disease. ClinExpAllergy 2007; 37: 415-419. • Ruan T, Gu Q, Kou YR, Lee LY. Hyperthermiaincreasessensitivity of pulmonary c-fibreafferents in rats. J Physiol 2005;565:295-308. • Daha önceki bir çalışmada astımlı hastalarda farklı sıcaklık ve nemde olan hava solunmasından sonra en şiddetli bronkokonspazmın; sıcak ve nemli havayı soluduktan sonra ortaya çıktığı ve, • Aynı zaman diliminde soğuk havayı soluduktan sonra ortaya çıkan bronkokonspazmın, iki katı olduğu gösterildi. • Soğuk hava ile bronkokonstriksiyon  yavaş başlangıçlı, 5-10 dk sonra • Sıcak nemli hava ile bronkokonstriksiyon  çok daha hızlı, nöral refleksler?? • Altta yatan mekanizma?? Aitken ML, Marini JJ. Effect of heat delivery and extraction on airway conductance innormal and in asthmatic subjects. Am Rev Res ,Dis 1985;131:357- 361.

  13. Sigara içen astımlı hastalarda prospektif gözlemsel çalışma(Pro-ASTE Çalışması) Toraks Derneği Astım-Allerji Çalışma Kolu Pro-ASTE çalışma grubu TTD 14. Yıllık Kongresi 13-17 Nisan 2011 Antalya

  14. Bulgular • Toplam 347 hasta • 257’si (%74.1) kadın, 90’ı (%25.9) erkek Gruplara göre hasta sayıları şöyledir Hiç sigara içmemiş hasta : 153 Sigara içmekte olan hasta : 83 (3 hasta ikinci vizitte, 4 hasta üçüncü vizitte sigara içmeyi bırakmıştır) (%23.9) Sigara bırakmış : 111 (%31.9) Ortalama sigara kulanım süresi 16 yıl ve ortalama sigara kullanımı 13 p x yıl idi

  15. Astımda immünoterapide yeni uygulamalar Oral tabletler Anti-IgE birlikte verilmesi İmmüntolerans konusu Peptid aşılar Rekombinant alerjenler ile aşılar TLR9 İntralenfatik uygulamalar

  16. N Engl J Med. 2011.

  17. Lebrikizumab • Astım klinik gidişi ve tedavi cevabı heterojen olan kompleks bir hastalıktır. ICS ile tedaviye rağmen birçok hasta daha yoğun tedaviye gereksinim duyan kontrolsüz astım grubuna girer. • IL- 13, Th2 hücrelerine ait bir sitokindir ve astımda inflamasyonun birçok yerinde anahtar şeklinde rol oynadığı düşünülmektedir. • IL-13 üretiminin ICS ile baskılandığı düşünülmektedir. Bazı hastalarda sistemik veya ICS kullanımına rağmen balgamda yüksek düzeylerde IL-13 bulunması, IL-13’ün glukokortikoid direnci ile ilgili olduğunu düşündürmektedir. • IL-13 bronş epitel hücrelerinin matriselüler bir protein olan periostin salgılamasını uyarır. Böylece alttaki matrikseperiostin salınır ve epitel hücre fonksiyonunda otokrin; fibroblastlar üzerinde de parakrin etki gösterir. • Bu etkilerle periostin astımda havayolu remodelingi mekanizmalarında rol alıyor olabilir.

  18. Lebrikizumab • Lebrikizumab, IL-13’e bağlanan ve fonksiyonlarını bloke eden IgG4 yapısında humanize monoklonal bir antikordur. • Bu randomize kontrollü çalışmada, Lebrikizumab’ın astım kontrolünü arttırıp arttırmadığı araştırılmış ve önce hastalar bir bütün olarak sonra da bazal serum periostin düzeylerine göre gruplandırılarak karşılaştırılmıştır. • Periostin düzeyleri IL-13 aktivitesinin bir göstergesi olarak kullanılmıştır. Bunun nedeni IL-13 aktivitesini kanda veya havayollarında belirlemek için yüksek duyarlılıkta kitlere ihtiyaç olmasıdır

  19. At week 12, the increase from baseline in FEV1 was higher by 5.5 percentagepoints (95% CI, 0.8 to 10.2) in the lebrikizumab group than in the placebogroup (mean [±SE] change, 9.8±1.9% vs. 4.3±1.5%; P = 0.02) (Panel A). In thesubgroup of patients with high periostin levels, the relative increase frombaseline FEV1 was higher by 8.2 percentage points (95% CI, 1.0 to 15.4) inthe lebrikizumab group than in the placebo group (mean change, 14.0±3.1%vs. 5.8±2.1%; P = 0.03) (Panel B). Among patients in the low-periostin subgroup,the relative increase from baseline FEV1 was higher by 1.6 percentagepoints (95% CI, –4.5 to 7.7) in the lebrikizumab group than in the placebogroup (mean change, 5.1±2.4% vs. 3.5±2.1%; P = 0.61) (Panel C).

  20. ReslizumabforPoorlyControlled, EosinophilicAsthmaA Randomized, Placebo-controlledStudy Am J RespirCrit Care Med, Nov 2011 Mario Castro1, Sameer Mathur2, Frederick Hargreave3, Louis-Philippe Boulet4, Fang Xie5,James Young6, H. Jeffrey Wilkins5, Timothy Henkel5, and Parameswaran Nair3; for the Res-5-0010 Study Group 1Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; 2University of Wisconsin, Madison, Madison, Wisconsin; 3McMaster University,Hamilton, Ontario, Canada; 4Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Que´bec,Que´bec, Canada; 5Cephalon, Inc., Frazer,Pennsylvania; and 6United BioSource Corporation, Ann Arbor, Michigan

  21. Eozinofilik astım, akciğerler ve balgamda eozinofillerin persistansı ile karakterize olan bir astım fenotipidir. • Kandaki ve bronş sıvısındaki eozinofil sayısı, astım şiddeti ile korelasyon gösterebilmektedir. • Eozinofiller, havayolu kalınlaşması, fibrozis ve anjiogenezde görev alarak doku remodelling’ine katkıda bulunurlar. • Balgamda eozinofil sayısının azaltılmasına yönelik tedavi stratejileri ile astım kontrolunda artış ve alevlenmelerde azalma sağlanabilmektedir.

  22. Proinflamatuar bir sitokin olan IL-5, eozinofillerin toplanması, aktivasyon ve maturasyonu için anahtar rol üstlenmektedir. • IL-5’in inhibisyonu, astımlı hastalarda kan ve balgam eozinofil sayısını azaltabilmektedir. • Ne var ki, anti-IL 5 tedavisi, astım fenotiplerine göre seçilmiş hastaları içermeyen çalışmalarda, astım semptom ve bulgularını azaltmada etkili olamamıştır. • Buna karşın, IL-5’in inhibisyonu, balgamda artmış eozinofilleri olan ağır steroid-bağımlı astımlı hastalardasteroid azaltıcı etki gösterebilmiştir.

  23. Reslizumab, IgG4/κ tipi humanize bir monoklonal antikordur. • İnsan IL-5’ine karşı farede oluşturulan antikorun CDR (complementary determining region-tamamlayıcılığı belirleyen bölgeler) bölgesinin insan antikor iskelet yapısı üzerine yerleştirilmesiyle elde edilmektedir. • Dolaşan IL-5’i nötralize ederek eozinofillere bağlanmasını engellemektedir. • Bu çalışmanın amacı, inhale kortikosteroidlerle zayıf biçimde kontrol altına alınan eozinofilik astımlı hastalarda reslizumab’ın etkinliğinin değerlendirilmesidir.

  24. Çalışma Dizaynı • Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma • ABD ve Kanada’da toplam 25 merkezde Şubat 2008-Ocak 2010 arasında • 1:1 oranında randomizasyon • Tedavi grubu: Bazal, 4,8,12. haftalarda 3.0 mg/kg reslizumab infüzyonu (max. hız 2 ml/dk) • Kontrol grubu: Bazal, 4,8,12. haftalarda plasebo (%0.9 salin) infüzyonu • Hastalar çalışma başlangıcında almakta oldukları dozlardan inhale steroid tedavilerine devam etmişler.

  25. Değerlendirmeler • Primer son nokta • ACQ skorunda başlangıca göre değişiklik (15. hafta veya erken ayrılma) • Sekonder son noktalar • Spirometre • Kan ve indükte balgamda eozinofil sayısı • Astım alevlenmesi geçiren hasta yüzdesi • Astım alevlenmesi; (1) FEV1’de bazal değere göre > %20 düşüş (2) Acil tedaviyi, hastaneye yatışı veya > 3 gün oral steroid kullanımını gerektiren astım kötüleşmesi

  26. Nazal polip, astımda eozinofilik hastalığın önemli özelliklerinden biridir. Astım kontrolunda iyileşme nazal polipli hastalarda anlamlı bulunmuştur. • Yüksek doz inhalesteroid almakta olan eozinofilik astımlı hastalarda, IL-5’in inhibisyonu, havayolu eozinofilisini azaltarak, klinik parametrelerde düzelmeye neden olabilir. • Bu çalışmaya balgamda eozinofilisi olanlar alınmış ve reslizumab alan hastalarda havayolu fonksiyonlarında iyileşme ve kontrol muayenelerinde düzelmeye yönelik değişiklikler saptanmıştır. • Reslizumab genel olarak iyi tolere edilmiştir. • Özet olarak, bu çalışma, anti -IL5 tedavisinden fayda gören kontrolsüz, eozinofilik astım fenotipli bir grup hasta olabileceğine işaret etmektedir.

  27. TirozinKinazlar (TK) ile yapılan ve devam edilen çalışmalar; ciddi astımda bu ilaçların potansiyel faydalarını gösteriyor • Değişik reseptör ve non-reseptör TK yolakları • Havayolu inflamasyonu • Havayolu aşırı cevabı • Astım remodellingine katkıda bulunmaktadır • Ciddi astımda patolojik olarak aşırı aktive veya aşırı eksprese olan bu yolakların ; selektif ve non-selektifTK’lar ile bloke edilmesi faydalı olabilir. • Son yapılan in-vivo çalışmalar spesifik TK’ların ciddi astımda anahtar olayları değiştirdiğini gösteriyor (EGFR, c-kit/PDGFR, VEGF, dalak TK ve JanusKinaz..). Astım patogenezinin altında yatan sinyal iletimine olan etkileri ve aşırı aktive veya eksprese olmuş TK’larınselektifinhibisyonu ciddi astım tedavisinde yeni yaklaşım olabilir. The PotentialUse of TyrosineKinaseInhibitors in Severe Asthma CurrOpinAllergyClinImmunol.  2012;12(1):68-75.

  28. Tirozin-kinaz ve TK inhibitörleri • TK’lar; Sinyal ileti yollarında kritik enzimlerdir • ATP’den fosfat grubunu, hedef proteinin tirozin rezidüsüne transfer ederler • Bu protein fosforilasyonu; değişik hücresel aktivitelerin düğmesini açıp/kapama düğmesi gibidir • TK’lar iki gruba ayrılır • Reseptör TK’lar (RTKs); Transmembranal sinyal enzimleri • Non reseptör TK’lar (non-RTKs); hücre yüzeyi ile ilişkisi olmayan, intraselüler yerleşimli enzimler. Her ikisi de astımın değişik tiplerinde hücresel haberleşme ve aktivitenin düzenlenmesinde rol oynar.

  29. Spesifik RTKs ve onların inhibitörleri • Önemli RTKs; EGFR, c-kit, PDGFR, VEGFR • EGFR (epidermal growth factor receptor) • Epiteliyel ve Düz kas hücreleri inflamatuvar mediyatör ve büyüme faktörlerinin kaynağı, • Epiteliyel hasar alttaki mezankimin onarıcı özelliklerini aktive eder, • Profibrinojenik GF’ler; EGFR sekrete ederler • Sonuçta mezankim hücreleri miyofibroblasta dönüşür; ECM sentezleyerek havayolu remodellingine katkıda bulunur • Ciddi astımda havayolunu ileri tıkayan aşırı mukus üretimi; • nötrofil bağımlı EGFR sinyali Goblet hücre metaplazisi • EGFR aracılı sinyaller yeni eozinofillerin kemotaksisi AHR’ye katkı

  30. EGFR inhibisyonun ciddi astımda in-vitro faydalı etkileri: • Araştırma safhasındaki EGFR inhibitörleri • Tyrophostin AG1478 ve BIBx1522; EGFR’yi inhibe eder • Düz kasda, epiteliyel çoğalmada, müsin sentezinde azalma • In-vivo hayvan çalışmalarında; • OVA ile astım indüklenen astım modellerinde; Tyrophostinin kollajen depolanmasını ve goblet hc prolif. Azalttığı • Ev tozu ile kronik allerjik astım indüklenen farelerde; Erlotinibin havayolu remodellingini ve AHR’yi baskıladığı, • Ancak eozinofilik inflamasyonu azalttıkları gösterilememiştir.

  31. Himalaya tuzlu nefes açıcı(TuzOXY) • İçinde doğal Himalaya tuzu bulunan ve iki tarafı filtreli bu porselen cihazı günde 15-20 dakika solumanız yeterli. • Soluma normal şiddetinde olmalı ve abartılmamalıdır. • İçindeki tuzu ıslatmadan, nemledirmeden 5 yıl süreyle kullanabilirsiniz. İsterseniz alttaki kapağını açarak yeni tuz koymanız da mümkündür. • Başta astım, bronşit, allerji, sinüzit ve kuru öksürük gibi rahatsızlıklarınıza ciddi çözüm sağlayacaktır.

More Related