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糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes

糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes. 埼玉県西部地区 高血圧 セミナー 川越プリンスホテル　３階「カトレア」 埼玉県川越市新富町 l-22 TEL:049-227-1111 2010 年７月 14 日（水） 19:30-21:00 司会　富士内科クリニック　院長　吉田直哉先生. 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes,

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糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方 Management of Hypertension in Patients with Diabetes

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Presentation Transcript

  1. 糖尿病患者に対しての降圧薬の選び方Management of Hypertension in Patients with Diabetes 埼玉県西部地区高血圧セミナー 川越プリンスホテル　３階「カトレア」 埼玉県川越市新富町l-22TEL:049-227-1111 2010年７月14日（水）19:30-21:00 司会　富士内科クリニック　院長　吉田直哉先生 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

  2. 21世紀の生活習慣病のマルチケア 心血管イベント リスク 高脂血症 高血圧 高血糖 内臓脂肪・インスリン抵抗性 + 過食 運動不足

  3. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後２時間 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  4. 糖尿病の合併症 合併症 合併症 膵臓β細胞の疲弊 網膜症 腎症 空腹時血糖≧126mg/dl 神経障害 随時血糖≧200mg/dl 75g OGTT血糖2時間値≧200mg/dl 診断基準 (1999日本糖尿病学会)

  5. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  6. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症(網膜症) （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  7. 糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP)カットオフポイント糖尿病診断基準としてのHbA1C(NGSP)カットオフポイント (n=～19,000) 網膜症の頻度 ●HbA1c(NGSP) ≧6.5%で糖尿病を診断すべきである。 ●IFGやIGTという言い方は止め、HbA1c(NGSP)が6.0%以上では効果的な予防介入を行うべきである。⇒メタボ DIABETES CARE 32: 1327-1334, 2009

  8. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 放置すると合併症

  9. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 100mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 150mg/dl以上 (2つ以上) 放置すると合併症（巨大児など） （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  10. 妊娠糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です 空腹時 92mg/dl以上， 負荷後１時間 180mg/dl以上， 負荷後２時間 153mg/dl以上 (どれか１つ) 放置すると合併症（巨大児など） （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  11. 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  12. 大血管障害？ 糖尿病 とは？ 血糖が上昇する病気です HbA1C(JDS) 6.1%以上 空腹時 126mg/dl以上， 随時血糖 200mg/dl以上， 負荷後 200mg/dl以上 放置すると合併症 （糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている！）

  13. 糖尿病者非心筋梗塞発症例の心筋梗塞発症 (7年)

  14. GISSI-Prevenzione Study Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione 心筋梗塞時非糖尿病者の糖尿病発症 心筋梗塞11323名 → 2139は既に糖尿病 3.2年の観察期間に12% 糖尿病発症 37例/1000例・年 一般集団：8-16例/1000例・年 33% 糖尿病・IFG110発症 123例/1000例・年 非糖尿病状態 62% 糖尿病・IFG100発症 321例/1000例・年 (年) D.Mozaffarian et al.:

  15. 糖尿病大血管障害 • 糖尿病　⇔　大血管障害　特に心筋梗塞 　　糖尿病の大血管合併症に心筋梗塞がある 　　心筋梗塞の代謝合併症に糖尿病がある • 血糖と大血管障害の関連 　　食後高血糖⇔腹腔内脂肪⇔インスリン抵抗性 • メタボ糖尿病(メタボリックシンドローム) 対策(治療介入)　⇒　メタボ健診＆保健指導の義務化 　糖尿病の１次予防＝大血管障害予防

  16. 糖尿病を治療する ⇒合併症抑制が目標 まず　血糖改善介入

  17. 1型糖尿病に対する血糖介入　DCCT/EDIC Type 1 Diabetes Diabetes Control and Complication Trial Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications

  18. -42%p=0.02 DCCT/EDIC 従来治療群 (N = 589) A1C 8.0% vs 8.2% A1C 7.4% vs 9.1% 累積心血管障害発生率 (N = 593) インスリン強化治療群 (年) N Engl J Med 2005;353:2643-53. Diabetes Control and Complication Trial / Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study

  19. 2型糖尿病に対する血糖介入　UKPDS 9 HbA1C(%) 8 インスリン グリベンクラミド 従来療法 7 クロルプロパミド 6 0 2 4 6 8 10 年 Lancet 352: 837-853, 1998 Lancet352: 854-865, 1998 ２型糖尿病では血糖管理は心筋梗塞 発症抑制に有効 N Engl J Med. 359:1577-1589, 2008

  20. UKPDS35における 心筋梗塞と細小血管障害の発生頻度 （/1000人・年） 80 ■　心筋梗塞 ●細小血管障害 60 ● 40 ■ ● ■ ■ ■ ● ■ 20 ■ ● ● 平均HbA1C値（10年） ● 0 （%） 8 9 10 11 5 6 7 UKPDS35 : BMJ,321,405,2000.

  21. 血糖介入による心血管疾患イベント抑制 -15%　有意差あり Lancet 2009; 373: 1765–72

  22. 血糖介入による脳血管疾患イベント抑制 -7%　有意差なし Lancet 2009; 373: 1765–72

  23. Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 127±17 126±17 拡張期血圧(mmHg) 68±11 67±11 LDLコレステロール(mg/dl) 91±34 91±34 ＡＣＣＯＲＤ Standard群 Intensive群 収縮期血圧(mmHg) 138±18 136±18 拡張期血圧(mmHg) 74±10 74±10 LDLコレステロール(mg/dl) 102±41 102±37 ＡＤＶＡＮＣＥ ＶＡＤＴ Standard群 Intensive群 P value 収縮期血圧(mmHg) 125±15 127±16 0.27 拡張期血圧(mmHg) 69±10 68±10 0.20 LDLコレステロール(mg/dl) 80±31 80±33 0.98

  24. 糖尿病患者で

  25. における血糖および血圧コントロールによるリスク低下率における血糖および血圧コントロールによるリスク低下率 UKPDS UKPDS HbA 1% 低下によるリスク軽減 HbA 1C 1C 最小血管 糖尿病に 心筋梗塞 脳卒中 最小血管 白内障レ 糖尿病に 糖尿病に 全死亡 心筋梗塞 脳卒中 白内障レ 糖尿病に 全死亡 合併症の 合併症の 関連した ンズ摘出 関連した 関連した ンズ摘出 関連した 進展 死亡 進展 イベント 死亡 イベント (%) -10 -12% -20 -14% -19% -14% -21% -21% -30 -37% 低下によるリスク軽減 収縮期血圧 10mmHg 収縮期血圧 10mmHg (%) -5 -10 -11% -12% -11% -15 -15% -15% -17% -18%

  26. 糖尿病患者における合併症予防を目的とした降圧剤介入の臨床データ糖尿病患者における合併症予防を目的とした降圧剤介入の臨床データ Evidence

  27. 薬物介入臨床研究 （１） HOT(hypertension Optimal Treatment Study) HOT(hypertension Optimal Treatment Study) フェロジピン　心血管疾患発症 -50% UKPDS (United Kingdom Prospectie Diabetes Study) UKPDS (United Kingdom Prospectie Diabetes Study) カプトリル vs アテノロール 　脳血管障害 -44% Sys-EUR ニトレンジピン　糖尿病患者で死亡率 -64%, 脳卒中 -86% SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) サイアザイド第一選択　冠血管事故 -56% EUCLID (EURODIAB controlled trial of lisinopril in EUCLID (EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin-dependent diabetes mellitus) insulin-dependent diabetes mellitus) リシノプリル　網膜症進展 -50%

  28. 薬物介入臨床研究 （２） ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) が有利 ACEI ACEI vs Ca 拮抗薬　心血管事故発生予防に FACET FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial) 　心血管事故発生予防にフォシ フォシノプリル vs　アムロジン ノプリルが有利 PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) Evaluation Study) アムロジン　心不全、急死の減少 INTACT (International Nifedipine Trial on Atherosclerotic Therapy) ニジェジピン　進行の促進を阻害、新狭窄病変出現の低下　

  29. 薬物介入臨床研究 （３） Stop Hypertension-2 (Sweedish Trial in Old Patients Stop Hypertension-2 (Sweedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) with Hypertension-2) ACEI や Ca 拮抗薬は利尿剤やβブロッカーと同等 HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) ラミプリル　心血管疾患 -20% RENALL RENALL ロサルタン　 腎臓　-25% J-MIND J-MIND ニジェジピン徐放錠　微量アルブミンの変化は ACEI 　と同等

  30. Primary Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus ● Life style modification ・Malmö feasibility study (Eriksson, 1991) ・Malmö Prfevention Trial (Eriksson, 1998) ・DaQing IGT and Diabetes Study (Pan, 1997) ・Finnish Diabetes Prevnetion Study (Tuomilehto, 2001) ・Japan Diabetes Prevention Study (Kuzuya, on going) ・Stockholm Diabetes Prevention Program (Bjärås, on going) ● Drug intervention ・Diabetes Prevention Program (DPP Research Group, 2002) ・STOP-NIDDM (Chiasson, 2002) ・TRIPOD (Buchanan, 2001) ・EDIT (Holman, 2003) ・NAVIGATOR (Rury R. Holman, 2010) negative ・DREAM (Boche, 2006) ・ACT NOW (DeFronzo，2008) ・ONTARGET (ONTARGET group, 2008) STOP-NIDDM：Study To Prevent NDDM, TRIPOD：Troglitazone In Prevention of Diabetes EDIT：Early Diabetes Intervention Trial, NAVIGATOR：Natglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcome Reaserach DREAM：Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medications

  31. AⅡ PI 3-kinase AT-R P85 P-Ser- P110 Insulin Receptor P-Ser- -Tyr-P -Tyr-P β α -Tyr-P -Tyr-P -Tyr-P P-Ser- IRS-1 Diagram of AⅡsignaling interactions with the insulin receptor, IRS-1, and PI 3 kinase in RASMC Folli et al:J. Clin. Invest.100:2158–2169, 1997

  32. ARBの種類と糖尿病の発症（２型糖尿病治療におけるARBの意義）ARBの種類と糖尿病の発症（２型糖尿病治療におけるARBの意義） (%) (2004) (2002) (2002) (2005) (2004) (2001) (2003) VALUE, LIFE, SCOPE, CHARMのメタ解析の発症リスクは-23%

  33. Prevention of Diabetes Mellitus *ONTARGET 2008 4.7 ARB 399 8542 10.0 ACEI 366 8576 9.2 *ONTARGET 2008 4.7 ARB+ACEI 323 8502 8.1 ACEI 366 8576 9.2 *TRANSCEND 2008 4.7 ARB 319 2954 26.4 placebo 395 2972 28.8 *Kyoto Heart 2009 3.27 ARB+x 58 1116 51.6 x 86 998 76.7 *NAVIGATOR 2010 6.5 ARB 1532 3748 62.9 placebo 1722 3725 71.1 松田昌文：DREAM study 内分泌・糖尿病科 26(1):35-41, 2008.

  34. Prevention of Diabetes Mellitus *ACTNOW 2008 4.0 Pioglitazone 10 303 8.3 Placebo 45 299 37.6 *CANOE 2010 3.9 Met+Rosi 14 103 34.9 Placebo 41 104 101.1 *VICTORY 2009 4 Voglibose 50 897 13.9 Placebo 106 881 30.0 *NAVIGATOR 2010 6.5 Nateglinide 1674 3726 69.1 Placebo 1580 3747 64.9 BIP 2004 6.2 Bezafibrate 66 156 68.2 Placebo 80 147 87.8 松田昌文：２型糖尿病治療薬選択の考え方　月刊糖尿病 2:16-22, 2010.

  35. 糖尿病を合併する高血圧の治療計画 治療開始血圧　130/80mmHg以上 生活習慣の修正・血糖管理と同時に薬物療法* 第一選択薬：ACE阻害薬、ARB 効果不十分 用量を増加 Ca拮抗薬、利尿薬を併用 効果不十分 3剤併用：ARBあるいはACE阻害薬、Ca拮抗薬、利尿薬 降圧目標　130/80mmHg未満 * 血圧が130-139/80-89mmHgで生活習慣の修正で降圧目標が見込める場合は、3か月を超えない範囲で生活習慣の修正により降圧を図る 高血圧治療ガイドライン2009.

  36. 主要降圧薬の積極的適応 *1少量から開始し、注意深く漸増する　　*2非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬　　*3冠攣縮性狭心症には注意 *4ループ利尿薬　　*5メタボリックシンドローム　　*6ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬 高血圧治療ガイドライン2009.

  37. 第6章　臓器障害を合併する高血圧 POINT 6c • 【腎疾患】 • 慢性腎臓病（CKD）患者は心血管事故のリスクが高く、早期発見がきわめて重要である。早期発見のため、全高血圧患者で検尿とeGFR（推算GFR）の算出を行う。 • アルブミン尿は腎障害の進展と心血管疾患の発症に密接に関連し、アルブミン尿の減少は心腎同時保護に重要である。 • 降圧療法の3原則は、①降圧目標の達成、②レニン・アンジオテンシン系の抑制、③尿アルブミン、尿蛋白の減少・正常化である。 • 生活習慣では禁煙、食塩制限、適正体重の維持、および腎機能に応じた蛋白制限を行う。運動は腎機能に応じた指導を行う。 • 降圧目標は130/80mmHg未満、尿蛋白が1g/日以上なら125/75mmHg未満とする。 高血圧治療ガイドライン2009.

  38. 第6章　臓器障害を合併する高血圧 POINT 6c • 【腎疾患】 • ACE阻害薬、または、ARBが第一選択薬となり、尿アルブミン排泄量を指標として増量する。血清クレアチニン 2.0mg/dL以上では少量から使用し、血清クレアチニン値やK値の上昇に注意する。 • 多くの場合、利尿薬やCa拮抗薬との多剤併用療法が必要となる。利尿薬の使用においては、GFRが30mL/分/1.73m2以上ではサイアザイド系利尿薬、30未満ではループ利尿薬を用いる。 • 透析患者の降圧薬の選択時には、薬物代謝、排泄経路、透析性に注意する。 高血圧治療ガイドライン2009.

  39. ACEIと利尿薬の併用が 尿アルブミン減少に有利

  40. The primary end point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, and coronary revascularization. ACEIとCa拮抗薬の併用が 心血管イベント抑制には有利 N Engl J Med 2008;359:2417-28.

  41. CARTER試験概要 Cilnidipine versus Amlodipine Randomized Trial for Evaluation in Renal Disease : 多施設無作為化オープン比較試験 : 1. 尿蛋白300mg/gCr以上2. 血清クレアチニン3.0mg/dL以下3. 血圧130/85mmHg以上4. 2～3ヵ月間RAS阻害薬で治療中 : ● ● ● デザイン 対象患者 方法 前観察期間 治療期間 1年間 RAS阻害薬+シルニジピン （5-20mg/日） 179例 339例 160例 RAS阻害薬 RAS阻害薬+アムロジピン （2.5-7.5mg/日） : 130/85mmHg未満 ● 目標血圧 ※ シルニジピン又はアムロジピンにて降圧目標値に到達しない場合は、 RAS阻害薬又はCa拮抗薬以外の第三の薬剤を追加投与。 : 尿蛋白/クレアチニン比の変化 ● エンドポイント Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

  42. 試験における被験者の流れ エントリーした症例 350例 登録基準を満たさず 除外された患者 11例 無作為割り付け 339例 シルニジピン群 179例 アムロジピン群 160例 　試験薬の中止 32例 　　　有害事象 9例 　　　心血管イベント 1例 　　　死亡 2例 　　　追跡不能 20例 　試験薬の中止 30例 　　　有害事象 13例 　　　心血管イベント 4例 　　　死亡 3例 　　　追跡不能 10例 試験終了 147例 試験終了 130例 Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

  43. 患　者　背　景 項　目 シルニジピン群 アムロジピン群 P　値 人　 数 179 160 年齢（歳） 59.9±13.3 59.3±12.9 NS 性別（男性/女性） 121/58 93/67 NS 原因疾患 　 糖尿病性腎症 70 59 　 原発性腎疾患 57 61 NS 　 高血圧性腎硬化症 34 26 　 その他 18 14 血　 圧 152.4±14.8 　 収縮期血圧（mmHg） 152.4±14.8 NS 88.0±9.4 　 拡張期血圧（mmHg） 86.9±9.6 NS 心拍数（拍/分） 76±12 74±10 NS BMI（kg/m2） 24.6±3.7 24.8±4.1 NS 尿中蛋白/Cr比（mg/g） 1921±2126 1712±1572 NS 血清Cr（mg/dL） 1.27±0.58 1.29±0.60 NS 血清総コレステロール（mg/dL） 210±44 218±43 NS 血清HDLコレステロール（mg/dL） 56±20 55±16 NS 血清トリグリセリド（mg/dL） 169±183 182±112 NS 糖尿病 81（45%） 67（42%） NS 脳血管疾患 11（6%） 7（4%） NS 虚血性心疾患 9（5%） 9（6%） NS Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9 Cr：クレアチニン、HDL：高比重リポ蛋白、NS：有意差なし

  44. 試験開始前の使用薬剤 薬　剤 シルニジピン群 ( n = 179) アムロジピン群 ( n = 160) P　値 RAS阻害薬 179 (100 %) 160 (100 %) ARB 114 (63.7%) 98 (61.3%) ACE阻害薬 41 (22.9%) 45 (28.1%) NS ARB＋ACE阻害薬 24 (13.4%) 17 (10.6%) 利尿薬 45 (25.1%) 45 (28.1%) NS 遮断薬 16 ( 8.9%) 17 (10.6%) NS 遮断薬 17 ( 9.5%) 16 (10.0%) NS 中枢性交感神経抑制薬 1 ( 0.6%) 1 ( 0.6%) NS Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

  45. 180 160 140 120 100 80 60 40 収縮期血圧および拡張期血圧（BP）の変化 アムロジピン群 シルニジピン群 収縮期血圧 * 152.4 134.5 152.4 133.1 血圧（mmHg） 88.0 77.9 75.6 86.9 拡張期血圧 開始前 3 6 9 12ヵ月 *：p<0.05 vs シルニジピン群 　最終平均投与量 シルニジピン 11.5±5.6mg/日 アムロジピン 5.3±2.4mg/日 Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

  46. 試験期間中の尿蛋白／Cr比の変化 2500 20 † † * * 15 2000 10 5 1500 0 変化率　（%） 尿蛋白・クレアチニン比（mg/gCr） -5 1000 -10 -15 500 -20 0 -25 投与前 1 3 6 12 1 3 6 12 観察期間（月） 観察期間（月） *：p<0.05 vs シルニジピン群 *：p<0.05， ：p<0.01 vs シルニジピン群 † ｱﾑﾛｼﾞﾋﾟﾝ群 ｼﾙﾆｼﾞﾋﾟﾝ群 160 179 147 168 142 168 137 160 130 146 アムロジピン群 シルニジピン群 Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

  47. -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 サブグループにおける尿蛋白／Cr比の変化 サブグループ n 尿蛋白の変化　 P 値 シルニジピン群 アムロジピン群 試験開始前の尿蛋白/Cr比 　　＜1500 mg/g 201 <0.05 　　＞1500 mg/g 129 <0.05 年　齢 　　＞65 歳 132 <0.05 　　＜65 歳 198 <0.05 性　別 　　男　性 208 <0.05 　　女　性 122 <0.05 １２ヵ月後の血圧 　　＜130/85 mmHg 123 <0.05 　　＞130/85 mmHg 207 <0.05 糖尿病性腎症 129 NS 原発性腎疾患 118 <0.001 高血圧性腎硬化症 60 NS Fujita T, et al. Kidney Int 2007; 72: 1543-9

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