1 / 30

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?. Denis Souli ères Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montréal, Canada. Prognostické versus prediktivní markery. Prognostické Poskytují informaci o výsledku bez ohledu na zvolený způsob léčby. Prediktivní

tanika
Télécharger la présentation

Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Lze použít biomarkery pro výběr nemocných k léčbě Tarcevou? Denis Soulières Centre Hospitalier de l’Universitéde Montréal, Montréal, Canada

  2. Prognostické versus prediktivnímarkery Prognostické Poskytují informaci o výsledkubez ohledu na zvolený způsob léčby Prediktivní Poskytují informaci o výsledku s ohledem na specifickou léčbu • Prognostický i prediktivní význam každého jednotlivého markeru musí být stanoven v kontrolované studii nebo metaanalýzou takových studií. Mnoho biomarkerů má jak prognostickou, tak prediktivní hodnotu

  3. Prediktivní biomarkery u NSCLC • Existuje výrazná snaha o identifikaci prediktivních markerů pro léčbu NSCLC • V současné době není znám žádný biomarker, který by umožňoval výběr nemocných • Pro NSCLC dosud nebyla validována žádná z metod stanovení biomarkerů • Máme jen omezené znalosti o prediktivních markerech pro chemoterapii • Ty by vzhledem k život ohrožující toxicitě cytostatické léčby byly zvlášť přínosné

  4. Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GDP-RAS GTP-RAS RAF Adaptor PI3K Adaptor MEK AKT MAPK Transkripční faktory Regulátory apoptózy Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou P P Jádro

  5. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití P P • Množství bílkoviny (IHC) • Počet kopií genu (FISH) • Mutace zvyšující citlivost • Aktivace receptoru • Dimerizace • Ligandy

  6. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití P P AKT MAPK • Aktivace molekul signální kaskády • IHC ve fixované tkáni • Western blot ve zmrazené tkáni

  7. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by měli benefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GDP-RAS GTP-RAS RAF P P Adaptor PI3K Adaptor MEK Celkový profil genů / proteinů AKT MAPK Transkripční faktory Regulátory apoptózy Jádro

  8. Vliv zvýšené aktivity tyrosinkinázy (TK) • Porušení rovnováhy mezi různými cestami buněčné aktivace • Identifikace TK nebo jiných molekul, které mají klíčovou úlohu v proliferaci buněk (klonalita?) Exponenciální Závislost na onkogenech

  9. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GTP-RAS P P PI3K • Mutace vedoucí k resistenci(zdá se, že primární resistence je vzácná)

  10. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GTP-RAS P P PI3K • Mutace molekul signální kaskády vedoucí k získání nových funkcí

  11. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GTP-RAS P P PI3K • Ztráta nebo inaktivace regulátorů signální kaskády • ztráta heterozygotnosti • hypermetylace • inaktivující mutace

  12. Možné biomarkery k identifikaci nemocných, kteří by nemělibenefitz léčby Tarcevou Proliferace Přežití PIP3 PIP2 PTEN GTP-RAS P P PI3K HER3 MET • Aktivace signálních kaskád alternativními cestami(např. aktivace HER3 amplifikovaným MET1) 1Engelman JA, et al. Science 2007;316:1039–43

  13. Požadavky na stavbu studie pro identifikaci prediktivních biomerkerů Úroveň důkazů je závislá na stavbě studie! Vytvoření hypotézy Testování hypotézy Otevřená studie Dvojitě zaslepená, randomizovaná Retrospektivní analýza S malým počtem S dostatečnou silou Bez stratifikace S jedním ramenem Placebem kontrolovaná S prospektivním testováním Se stratifikací dle stavu biomarkerů

  14. Biomarkery pro Tarcevu: jaká je úroveň důkazů? Nejkvalitnější důkazy přinesla studie BR.211 Vytvoření hypotézy Testování hypotézy Otevřená studie Dvojitě zaslepená, randomizovaná Retrospektivní analýza S malým počtem S dostatečnou silou Bez stratifikace S jedním ramenem Placebem kontrolovaná S prospektivním testováním Se stratifikací dle stavu biomarkerů 1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44

  15. Mýtus Tarceva je účinná pouze u nádorů s EGFR IHC-pozitivitou

  16. 0,25 BR.21: přežití dle stavuEGFR IHC *hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem †hodnota p pro interakci Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44

  17. Přežití dle stavu EGFR IHC* v otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 • Studie s jedním ramenem • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam EGFR IHC+ (n=229) EGFR IHC– (n=55) Pravděpodobnost přežití HR=0,766p=0,1056† 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Dny *IHC pozitivita při barvení ≥10 % nádorových buněk †Log-rank test Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)

  18. Mýtus Tarceva je účinná jen u nádorů sEGFR FISH-pozitivitou

  19. 0,12 BR.21: přežití dle počtu kopií genuEGFR(FISH)* • Ačkoli se často používají, tato metodu stanovení a systém skórování dosud nebyly validovány *Hodnoceno skórem dle Cappuzzo F, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:643–55 *hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571) †hodnota p pro interakci

  20. Přežití dle stavu EGFR FISHv otevřené studii fáze IV s Tarcevou (TRUST) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 • Studie s jedním ramenem • nelze rozlišit prognostický a prediktivní význam EGFR FISH+ (n=49) EGFR FISH– (n=156) Pravděpodobnost přežití HR=0,662p=0,0341* 0 100 200 300 400 500 600 700 800 dny *Log-rank test Schneider CP, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):427s (Abs. 7674)

  21. Mýtus Tarceva je účinná jen u nádorů s mutací genu tyrosinkinázy EGFR

  22. Exon 19 deletions 743 A I K E L R E A T S P K A N K E I L D E 762 Výsledky vztahu lék/mutace nelze transformovat do jiného vztahu • Změny ve struktuře léku nebo receptoru mohou vést k velice subtilním změnám v jejich vzájemném vztahu • Specifická mutace tak může mít velmi rozdílné dopady na vazbu různých léků Yuza Y, et al. Cancer Biol Ther 2007;6: epub

  23. BR.21: přežití dle přítomnosti mutací tyrosinkinázy EGFR EGFR divoký typ Mutace exonu 19 nebo 21 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 Tarceva Placebo Tarceva Placebo HR=0,75 (95% CI: 0,53–1,07) Log-rank: p=0,11 HR=0,52(95% CI: 0,21–1,31) Log-rank: p=0,16 Přežití (%) Přežití (%) 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Měsíce Měsíce V rizikuTarceva Placebo 120 69 38 9 0 57 24 12 6 0 10 6 5 1 0 14 7 5 1 0 Interakce: p=0,45 Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2006;354:527–8

  24. Chemoterapie, mutace (n=14) Chemoterapie, divoký typ (n=99) Tarceva + chemoterapie, mutace (n=15) Tarceva + chemoterapie, divoký typ (n=99) Možný prognostický význam mutací tyrosinkinázy EGFR: studie TRIBUTE 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití 0 5 10 15 20 Měsíce p<0,001 (mutantní vs divoký typ tyrosinkinázy EGFR) p=0,958 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině s mutací) p=0,294 (Tarceva + chemoterapie vs chemoterapie v podskupině bez mutace) Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23:5900–9Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O–186)

  25. Jiné možné biomarkery

  26. CACACACACA… Exon 1 Exon 2 Opakování sekvence CA v intronu 1EGFR • Počet opakování inverzně koreluje s expresí proteinu EGFR • U karcinomu slinivky a nádorů hlavy a krku je nižší počet opakování spojen se signifikantně vyšší pravděpodobností odpovědi na erlotinib1,2 • Ale… počet opakování CA může být téžprognostickým markerem • menší počet opakování je spojen s kratším přežitím nemocných s plicním karcinomem3,4a karcinomem slinivky1 14–21 opakování CA 1Tzeng CW, et al. Ann Surg Oncol 2007;14:2150–8; 2Amador ML, et al. Cancer Res 2004;64:9139–433Dubey S, et al. J Thorac Oncol 2006;1:395–7; 4Nomura M, et al. PLoS Med 2007;4:e125.

  27. MutaceKRAS • V retrospektivní studii bylo mezi nemocnými s mutací KRAS1 • 0/9 citlivých na Tarcevu, 4/26 refrakterních na Tarcevu BR.21 celkové přežití2 0,09 *hodnota p pro podskupinu – porovnání s placebem †hodnota p pro interakci • Malý počet nemocných, mutace KRASmůže mítprognostický význam • Před zavedením do klinické praxe je nutné pověření v randomizované studii 1. Pao W, et al. PLoS Med 2005;2:e17 2. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):402s (Abs.7571)

  28. Souhrn • Vysoká exprese proteinu EGFR, vysoký počet genů EGFR a přítomnost mutace tyrosinkinázy EGFR mohou dle současných hypotéz předpovědět benefit z léčby Tarcevou • Diagnostické metody a systém skórování musejí být před zavedením do praxe plně validovány • Tyto a další možné markery jsou validovány ve velkých prospektivních kontrolovaných klinických studiích

  29. RADIANT Nemocní s pozitivitou EGFR IHC / FISH Adjuvantní GECP/SLCG(monoterapie) Nemocní s mutací EGFR SATURN(udržovací) • Stratifikace dle stavu EGFR IHC • - analyzovány další biomarkery První linie FAST-ACT(intermitentní) EGFR IHC / FISH, pMAPK / pAKT IHC, mutace EGFR / KRAS MERIT Profil exprese genů Druhá linie Klíčové studie s Tarcevou a stanovením biomarkerů

  30. Závěr • Dokud nebudou k dispozici data těchto a dalších studií • žádný z předpokládaných biomarkerů nebo charakteristik pacienta nemohou být věrohodně použity pro předpověď klinického benefitu • výběr nemocných na základě současných dat nemá v klinické praxi opodstatnění

More Related