Caso clinico

1. Milano 25 maggio 2007 Inquadramento diagnostico e approccio terapeutico dei tumori neuroendocrini Caso clinico Renato Cozzi e Roberto Attanasio* S.C. Endocrinologia Ospedale Niguarda Milano, *OO.RR. Bergamo

2. Federica, 28 anni Da 12 mesi: amenorrea, acne, irsutismo Diagnosi: PCO, terapia estro-progestinica Da 6 mesi: astenia muscolare grave, dolori al dorso, immobilizzazione; collassi corpi vertebrali; K+ 2.4 mEq/L Clinicamente: ipercortisolismo severo

3. Diagnostica ormonale CLU (vn 10-80): 450-830-120 µg/24 h cortisolemia (vn 8-25): 22 µg/dl ACTH (vn 9-52): 106-129 pg/ml

5. Diagnosi 1:Ipercortisolismo

6. Diagnosi 2: ACTH-dipendenza

7. Diagnosi nella paziente Ipercortisolismo ACTH-dipendente grave Ipopotassiemia Collassi corpi vertebrali

8. Che altri esami fare? Indagini radiologiche (RM sellare, TC TB) Test di stimolo ormonale (CRH, DDAVP) Assetto neuroendocrino Cateterismo dei seni petrosi Tutti

9. Sistema neuroendocrino 5-HIAA urine 24 ore Calcitonina Gastrina CEA, alfafetoproteina ß-HCG NSE Catecolamine urinarie

10. Test con CRH

11. Manuale AME: CRH test • Malattia di Cushing: • Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale dopo 30-45’ • (sensibilità 91%, specificità 95%) • ACTH: aumento > 50% rispetto al basale dopo 15-30’ • (sensibilità 86%, specificità 95%) • Ipercortisolismo ectopico: • Cortisolo e ACTH: aumento inferiore • Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la presenza di malattia di Cushing) nel 7-14% dei pazienti con adenoma ipofisario ACTH-secernente. • Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) in rari pazienti con Cushing di origine ectopica

12. Test con DDAVP

13. Manuale AME: test DDAVP • Malattia di Cushing: • Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale • (sensibilità 84%, specificità 83%) • ACTH: aumento > 35% rispetto al basale • (sensibilità 77%, specificità 73%) • Ipercortisolismo ectopico: • Cortisolo e ACTH: aumento inferiore • Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la presenza di malattia di Cushing) nel 25% dei pazienti con adenoma ipofisario ACTH-secernente. • Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) nel 32% dei pazienti con Cushing di origine ectopica

14. Esami strumentali RMN sellare: normale, peduncolo in asse TC torace: normale TC addome: surreni ai limiti superiori, piccolo nodulo surrenalico sin Ø 8 mm Ecografia tiroidea: nodulo ipoecogeno lobo sin Ø 10 mm

15. Ipercortisolismo e diagnosi radiologica ACTH-dipendente di origine ipofisaria (m. di Cushing): RM sellare negativa fino al 50% ACTH-dipendente di origine ectopica: sede occulta nel12%

16. Che altri esami fare? Inibizione con desametasone ad alte dosi Octreoscan Cateterismo dei seni petrosi Tutti i precedenti

17. Diagnosi 3: sede

18. DMX 8 mg overnight ACTH = 30 pg/ml (- 78%) F = 9 µg/dl (- 60%)

19. Manuale AME: DMX 8 mg overnight • Malattia di Cushing: • Cortisolo: diminuzione < 50% rispetto al basale • (sensibilità 89%, specificità 100%) • Ipercortisolismo ectopico: • Cortisolo : mancata soppressione • Falsi negativi (mancata soppressione nonostante la presenza di malattia di Cushing) macroadenoma ipofisario ACTH secernente • Falsi positivi (soppressione presente) non rara nei pazienti con Cushing di origine ectopica

20. Cateterismo seni petrosi (ACTH dopo CRH) periferia: 54  128 pg/ml Dx: 61  140 pg/ml Sin: 61  136 pg/ml ratio basale: 1.1 dopo CRH: 1.1

21. Manuale AME: cateterismo s.petrosi Va riservato ai pazienti con diagnosi certa di ipercortisolismo Va eseguito in fase di ipercortisolismo attivo Non serve per la lateralizzazione (destra/sinistra) Non va usato se visibile adenoma > 6 mm • GRADIENTE CENTRO-PERIFERIA DI ACTH • Malattia di Cushing: • sul prelievo basale > 2 • post-CRH > 3 • (sensibilità 95%, specificità 93%) • Ipercortisolismo ectopico: • gradienti inferiori • Falsi negativi: nel 5-10% di pazienti con adenoma ACTH-secernente assenza di gradiente centro-periferia o di risposta di ACTH a CRH • Falsi positivi: dipendono dalla ciclicità e dalle fluttuazioni dell’ipercortisolismo

22. Esami strumentali Octreoscan: non accumuli patologici

23. Epicrisi del work-up diagnostico Dati a favore dell’origine ipofisaria: DDAVP +, DMX +, Octreoscan - Dati a favore dell’origine ectopica: Clinica, K+ 2.4 mEq/L, IPSS -, CRH -

24. Quale terapia 1 Surrenectomia bilaterale Esplorazione ipofisaria Controllo della steroidogenesi e follow up

25. Probabilità pre-test ACTH dipendenti ipofisari: 85% ACTH dipendenti ectopici: 15%

26. Quale terapia 1 Surrenectomia bilaterale Esplorazione ipofisaria Controllo della steroidogenesi e follow up

27. Decorso clinico Chetoconazolo Epatite (tossica? Da ipercortisolismo?) Iposurrenalismo Riduzione e sospensione del chetoconazolo Iposurrenalismo Terapia sostitutiva cortisonica Cushing ciclico ? necrosi tumorale ?

28. Intervallo libero 24 mesi Ripresa di malattia CLU 500 µg/24 h; ACTH 80 pg/ml CRH, desametasone 8 mg overnight = TC torace: normale RMN sellare: area ipointensa mediana postero-superiore

29. Quale terapia 2 Chirurgia ipofisaria Surrenectomia bilaterale Controllo della steroidogenesi e follow up

30. Chirurgia ipofisaria Descrizione dell’intervento: asportazione radicale di lesione molliccia e diffluente occupante tutto il cavo sellare EI: adenoma ipofisario IIC: ACTH +

31. IIC per ACTH

32. Decorso post-operatorio CLU 1000 µg/24 h ACTH 150 pg/ml

33. Quale terapia 3 Surrenectomia bilaterale Chetoconazolo e follow-up Rx-terapia ipofisaria, chetoconazolo, poi surrenectomia bilaterale

34. Radioterapia ipofisaria (frazionata, acceleratore lineare, 48 Gy) Ketoconazolo (600 mg/die)  CLU normalizzato per 18 mesi

35. Controllo dopo 18 mesi Fenotipo: normale Flussi mestruali normali; funzione tiroidea e PRL normali Transaminasi normali Crisi ipertensiva occasionale K+ 2.2 mEq/L CLU 80-200 µg/24 h TC torace: nodulo polmonare dx Ø 8 mm: carcinoide polmonare Octreoscan TB: non accumuli patologici

36. Lobectomia polmonare inferiore dx DI: tumore carcinoide periferico plurifocale (non segni istologici di malignità); metastasi linfonodali a 2/4 linfonodi IIC: • Citocheratina + • Cromogranina + • ACTH + • CEA – • MIB-1: 2%

38. linfonodo

39. colorazione per cromogranina A

40. Esami post-intervento ACTH 12 pg/ml Cortisolemia 2 ug/dl Test di Nugent: cortisolo 0.5 ug/dl

41. Origine della secrezione ectopica di ACTH Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371

42. Fareste altro? Chemioterapia Chemioterapia + radioterapia Analoghi della somatostatina + IFN Follow-up

43. Sopravvivenza in relazione all’origine Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371

44. Revisione del preparato ipofisario Elementi positivi ACTH +. Cellule di Crooke. Non chiari aspetti istologici di adenoma ipofisario

45. Oggi Una gravidanza a termine 18 mesi fa Terapia sostitutiva cortisonica ACTH 14 pg/ml Funzione tiroidea normale Assetto neuroendocrino normale TC total body normale RM sellare normale

46. Diagnosi finale Ipercortisolismo ACTH-dipendente da carcinoide polmonare. Probabile secrezione ectopica di CRH

47. Raccomandazioni Nessun singolo test è abbastanza accurato da riuscire a distinguere l’ipercortisolismo ACTH dipendente ipofisario da quello ectopico. La combinazione di positività alla TC e di negatività al cateterismo è altamente predittiva di secrezione ectopica di ACTH. Trattamento tempestivo dell’ipercortisolismo. Casi gravi: surrenectomia bilaterale.

48. Grazie per l’attenzione