0 6/11/2014

1. 06/11/2014 ÇOCUK NÖROLOJİ BİLİM DALI OLGU SUNUMU Dr. Emek Uyur Yalçın

2. Olgu 1 • 4 yaş 8/12 aylık erkek hasta • Şikayeti: Nöbet geçirme • Öyküsü: 1.5yaşında nöbetleri başlayan hasta, tarafımızdan dirençli epilepsi tanısı ile takipli. • Özgeçmişi: • Prenatal takibinde özellik yok. • Natal: Term AGA (3680 gram) olarak C/S ile doğmuş. • Postnatal : Doğar doğmaz ağlamış, siyanozu olmamış, hipoglisemi yaşamamış, YD sarılığı nedeni ile 2 gün FT almış. • Nöromotor gelişimi: • Baş tutma: 2 ay • Desteksiz oturma: 7 ay • Dil gelişimi: kelime: 15 ay cümle kurma: 3 yaş • Yürüme :15 ay • Soygeçmiş: • Akraba evliliği yok, babada FK ve kuzende epilepsi öyküsü mevcut.

3. Olgu 1 • FM: Gövdede beş adet hipopigmente leke • EKO: Normal • Göz muayenesi: Normal • Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomiyolipomile uyumlu çok sayıda hiperekojenlezyonlar • Kranyal MRG: • Bilateralfrontal, oksipital, parietal ve temporal loblarda kortikal -subkortikal alanda ve derin beyaz cevherde kortikaltuberler ile uyumlu T2 hiperintenslezyonlar • Bilaterallateralventriküllerdesubependimal nodüllere ait T2 hiperintens kontrast tutan lezyonlar

4. Olgu 1

5. Olgu 1

6. Patolojik Bulgular: • Vücutta hipopigmente lekeler (5 adet) • Dirençli epilepsi • Kognitif sorunlar, dil gelişiminde gerilik • Her iki böbrekte anjiyomiyolipomla uyumlu kitleler • Kranyal görüntülemede yaygın kortikal tuberler ve subependimal nodüller

7. Ön tanı?

8. İzlemde; • Takipte hastanın sol fokal tonik nöbetleri belirgin artış gösterdi (günde 30-40 kez). • Sol hemiparezi gelişti, kognitif sorunlar ortaya çıktı. • EEG’lerinde; yaygın organizasyon bozukluğu zemininde sağ fronto-temporal ve sol frontal bölgelerde oldukça aktif epileptiform anomali saptandı.

9. Kranyal PET: • En belirgini sol frontal lobda olmak üzere her iki frontal, parietal ve temporal loblarda MRG'de tanımlanan T2 hiperintens lezyonlar ile uyumlu hipometabolik alanlar

11. İktal SPECT: • MRG' de tanımlanan tuberlere uyan alanlarda hipoaktif görünüm izlendi. • Epileptik odak ile uyumlu bulgu saptanmadı.

12. Aldığı tedavi: • VGB • VGB + KBZ • VGB + KBZ + LEV • VPA + LEV • OXKBZ* • VGB + LEV • VGB + KBZ + TPM • KLNZPM • KLBZM

13. Olgu 1 • Almakta olduğu tedavi: • Karbamazepin • Levetirasetam • Sirolimus (1mg/m2/gün, 1 yıldır) • Bu tedavi altındaki nöbet sıklığı: 3-4 ayda bir (enfeksiyon sırasında) • Son EEG’si: Hafif ve yaygın organizasyon bozukluğu • Denver testi: Kişisel-sosyal: 4 yaş İnce motor: 4 yaş Dil: 3 yaş 6/12 ay Kaba motor:3 yaş 9/12 ay • Özel eğitim ve FTR desteği almaya devam ediyor.

14. Tuberoz Skleroz Kompleksi (TSK) • Bouneville hastalığı • Beyin, böbrek, kalp, göz, akciğer ve deri tutulumu ile seyreden multisistemiknörokutanöz bir genetik hastalıktır. • TSK, sırasıyla hamartin ve tuberinproteinlerini kodlayan TSC1ve TSC2genlerinde oluşan mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. • Bu proteinler hücre büyümesini ve çeşitlenmesini kontrol eder, ayrıca tümör büyümesini engeller. • Görülme sıklığı: 1/5000-10000 • %80 de novo mutasyon, %20 OD kalıtım söz konusu. • Hastalığın şiddeti, aynı aile bireyleri arasında bile farklılık gösterebilmekte (somatik mozaisizm)

15. TSK Tanı Kriterleri: • Major Kriterler: • Fasyalanjiyofibromlar veya alında fibröz plak • ‘Shagreenpatch’ (konnektif doku nevusu) • Üç veya daha fazla hipomelanotikmakül • Non-travmatikungual veya periungualfibrom • Lenfanjiyoleiyomiyolipom • Renalanjiyomiyolipom • Kardiyak rabdomiyom • Çoklu retinalnodülerhamartom • Glionöronalhamartom (kortikaltuber) • Subependimal nodül (SEN) • Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA)

16. TSK Tanı Kriterleri: • Minör Kriterler: • Konfeti cilt lezyonları (çoklu 1-2 mm çapında hipomelanotikmakül • Gingivalfibrom • Dentalenamelde ‘pitting’ • Hamartomatözrektal polip • Çoklu renal kist • Non-renalhamartomlar • Kemik kistleri • Retinalakromik yama • Serebral ak maddede radyalmigrasyon çizgisi

17. Kesin tanı: 2 major kriter (kadınlarda sadece renal anjiyomiyolipom ve pulmoner lenfanjiyomiyomatozis) veya 1 major ve 2 minör kriter • Olası tanı: 1 major ve 1 minör kriter • Muhtemel tanı: Sadece 1 major veya 2 veya daha fazla minör kriter (major olmadan)

19. TSK/mTOR (mammalian target of rapamisin) ilişkisi • TSC olgularının %90’ında epilepsi mevcut. • Bu olguların ise, 2/3’ünde dirençli epilepsi söz konusu. • Tüberoskleroz kompleksinde mental gelişim çoğunlukla olumsuz olarak etkilenmekte ve bilişsel gerilik %50-55 oranında bildirilmekte. • Otizm, TSK hastalarında %20-50 oranında görülmekte. • mTOR (mammaliantarget of rapamisin); hücre büyümesi, proliferasyonu ve hücrelerin hayatta kalmasında anahtar rol oynayan bir protein kinaz. • TSC1 ve TSC2 tümör supresör genlerdeki mutasyon, mTOR yolağında inhibisyonun ortadan kalkmasına ve hiper-aktivasyona neden olmakta.

21. mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus) • mTOR inhibitörleri ise; kayıp/eksik olan inhibitör sinyali sağlayarak, etki göstermektedir. • TSC olgularında nöbet kontrolünü sağlamada etkili (Wong, 2010; Krueger ve ark., 2013; Cardamone ve ark., 2014). • SEGA, anjiyomiyolipom boyutlarında küçülme sağlamakta(Bissler ve ark., 2013; Franz ve ark., 2013; Krueger ve ark., 2013; Miller ve ark.,2014) • Ancak etkisi kalıcı değil, kullanıldığı sürece etkili!

22. Sirolimus: • Doz: Yükleme dozu yok, 1 mg/m²/gün • Hedef kan düzeyi: 4-10 ng/mL • Yan etki: Bulantı, kusma, diyare, gingivit, stomatit, dislipidemi, anemi, trombositopeni, nötropeni • Everolimus: • Doz: VYA≤1.2 m²:2.5 mg, VYA:1.3-2.1 m²: 5 mg, VYA 2.2 m2:7.5 mg • Hedef kan düzeyi: 5-15 ng/mL

23. Öneriler: • İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer malign oluşumların gelişim riskini artırabilir. • Bu nedenle sirolimus kullanan hastalar, güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörü taşıyan güneş kremleri kullanmalıdırlar. • mTOR inhibitörleri ile tedaviye başlamadan önce, çocuklarda aşı programları gözden geçirilmeli ve eksik aşılar (özellikle canlı) tamamlanmalıdır.

24. Olgu 2 • 11 yaşında erkek hasta • Şikayeti: Nöbet geçirme • Öyküsü: 1 yaşında nöbetleri başlayan hasta, tuberoz skleroz ve epilepsi tanısı farklı bir merkezden takipli. Valproat ile nöbet kontrolü sağlanmış olan hasta, artan fasyal anjiyofibromlar nedeni ile başvurdu. • Özgeçmişi: • Prenatal takibinde, gebeliğin 7. ayında rabdomyom saptanmış. • Natal: Term AGA (3250 gram) olarak C/S ile doğmuş. • Postnatal : Adaptasyon sorunu olmamış. • Nöromotor gelişim basamaklarını yaşına uygun olarak tamamlamış. • Soygeçmiş: • Akraba evliliği yok, ailede epilepsi ve benzer hastalık öyküsü yok.

25. Olgu 2 • FM: Fasyalanjiyofibromlar, ‘shagreenpatch’ • EKO: Normal • Üriner USG: Her iki böbrekte anjiyomyolipom ile uyumlu çok sayıda hiperekojenlezyonlar • Göz muayenesi: Normal • Kranyal MRG: • Bilateralyaygın kortikaltüberler • Bilateralbazıları kalsifiyesubependimal nodüller; (solda izlenen subependimal nodül kontrast tutmakta) • EEG: Normal

26. Olgu 2

27. Olgu 2

28. Patolojik bulgular: • Prenatal dönemde saptanmış olan kardiyak rabdomyom • Fasyal anjiyofibromlar, ‘shagreen patch’ lekesi • Her iki böbrekte anjiyomiyolipomlar • Kranyal görüntülemede kortikal tuberler ve subependimal nodüller • Epilepsi varlığı

29. Aldığı tedavi: • Sodyum valproat (3.5 yıldır nöbetsiz) • Topikal sirolimus (6 ay) • 5. sınıfa gidiyor, okul başarısı iyi.

30. Fasyal anjiyofibromlar; yüz görünümünde yarattığı disfigürasyon nedeni ile olgularda psikolojik sorunlara yol açmakta. • Sistemik tedavinin olası yan etkilerinden arınmış bir tedavi ihtiyacı Topikal sirolimus • Sirolimus; VEGF salınımını azaltarak, anjiyogenezi ve kollajen liflerin proliferasyonunu inhibe ediyor.

31. Topikal sirolimus, TSC olgularında fasyal anjiyofibromlar için güvenli ve etkili bir tedavi seçeneği (DeKlotz et al, 2011; Koenig et al, 2012; Wheless and Almoazen, 2013; Tanaka et al; 2013) • Toleransı iyi, cilt irritasyonu dışında lokal ve sistemik yan etkisi yok.

32. P.E. Dill et al. Pediatric Neurology.51 (2014) 109-113

34. Everolimus sirolimusa göre ek bir hidroksi grup taşımakta; • Suda çözünebilirliği daha fazla, • Cilt penetrasyonu daha iyi, • Yarılanma ömrü daha kısa (sistemik kullanımda özellikle önemli!) • Dermatolojik bir preparat için daha uygun. • Kombine tedavi yaklaşımı (cerrahi ve/veya lazer tedaviye ek olarak)

35. 10 yaşında kız hasta • 9 aylıkken infantil spazmları başlamış, tuberoskleroz tanısı almış. • EKO: rabdomyom • Üriner USG: Normal • Kranyal MRG: Multiple kortikal tuberler, subependimal nodüller • Nöbetleri kontrol altında iken, 9 yaşında artan fasyal anjiyofibromlar nedeni ile lazer tedavisi için yönlendirilmiş. • Sistemik tedavi açısından kriterleri karşılamadığından onay alınamadığı için topikal kullanma kararı alınmış.

36. Petrolatum (vaseline) içinde %0.4’lük konsantrasyonda everolimus merhemi • Günde 1 kez, gece yatmadan önce topikal kullanım • Karıncalanma ve güneşe maruziyet dışında iyi tolere edilmiş. • İlk 2 haftanın sonunda lezyonlar tekrar ortaya çıkınca, günde 2 kez uygulamaya geçilmiş. • Kan everolimus düzeyi 3 ayda bir bakılmış, sonuç kanda tespit edilemeyecek düzeyde bulunmuş.

38. Özetle; • TSK; multidisipliner yaklaşım ve düzenli takip gerektiren bir hastalık grubu (Ç. Kardiyoloji Ç. Nefroloji, Ç. Nöroloji, Ç. Onkoloji, Göz, Ç. Psikiyatrisi, Dermatoloji) • TSK olgularında; epilepsi, kognitif problemler, otizm, öğrenme güçlükleri yüksek oranda görülmekte. • SEGA (dolayısıyla hidrosefali) ve diğer malignite (böbrek, beyin ve yumuşak doku) gelişimi açısından olguların izlemi önemli. • Sirolimus gibi mTOR inhibitörleri tedavide umut vaad etmekle birlikte, uzun dönem yan etkileri bilinmiyor.

39. Güzel bir gün dileğiyle…