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Hypoglycémies Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune

Hypoglycémies Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune. Cas clinique 1 . Patiente âgée de 33 ans Atdcs: - lithiase vésiculaire -Coelioscopies pour endométriose - 2 césariennes (1998, 2001) - Contraception stérilet

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Hypoglycémies Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune

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  1. Hypoglycémies Dr Nathalie Chastang et Dr Marie Lejeune

  2. Cas clinique 1 • Patiente âgée de 33 ans • Atdcs: - lithiase vésiculaire • -Coelioscopies pour endométriose • - 2 césariennes (1998, 2001) • - Contraception stérilet • - Gd mère diabétique et hypothyroïdie mère • Mariée , 2 enfants assistante dans labo pharmaceutique, pas d’intoxication alcoolo tabagique • Aucun traitement

  3. Cas clinique 1 • Depuis 2 ans, la patiente a présenté 2 malaises avec tremblements , sueurs, tension artérielle systolique à 80 mmHG, sécheresse buccale en post prandial tardif • P56kg stable T 1.53 BMI 24 • TA 100/60 mmHg, BEG • Quel bilan faites-vous ?

  4. Cas clinique 1 Biologie: Creat, bilan hépatique, TSHus, calcémie N Test au synacthène F(µg/dl) 12.5 à 27.9

  5. Cas clinique 1 HGPO sur 5 heures Malaise clinique à 4h 40 avec glycémie 0.46 g/l et insulinémie à 7.66 µUI/ml

  6. Cas clinique 1 Épreuve de jeûne Hypoglycémie à 28 h début de l’épreuve avec malaise Glycémie 0.48 g/l Et insulinémie à< 2 µUI/l Et peptide C 0.50 ng/ml Pas d’hypoglycémie organique Retard de la cinétique de la diminution de l’insulinémie en période tardive de HGPO

  7. Cas clinique 1 TDM abdominal: pancréas N, lithiase vésiculaire non compliquée, volumineux kystes ovariens bilatéraux

  8. Cas clinique 1 Sécrétion IGF2? Le plussouvent personnes âgées, et surtout volumineuse tumeur Aide au diagnostic par dosage de l’IGF1, si diminué en faveur d’une hypersécrétion IGF2

  9. Cas clinique 1 • Pas d’hypoglycémie organique • Retard de la cinétique de la diminution de l’insulinémie en période tardive de HGPO

  10. Cas clinique 1 Recommandations Régime évitant les sucres à index glycémique élevé, et fractionnement Revue en consultation dix jours plus tard avec légère amélioration des symptômes Essai d’acarbose (Glucor 50) Arrêt de la symptomatologie

  11. Régulation glycémique normale • Inhibition de la sécrétion d’insuline pour glycémie 0.8g/l (diminution périphérique du glucose et levée du frein sur néoglucogenèse hépatique) • Hormones de contre régulation • Sécrétion de glucagon pour glycémie 0.65 g/l (production hépatique de glucose par l’activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) • Sécrétion d’adrénaline (action hyperglycémique faible par augmentation des substrats de la néoglucogenèse, action lipolytique et protéolytique) • Secrétion de GH et de cortisol (glycémie 0.55 g/l) par diminution utilisation périphérique de glucose et augmentation production hépatique de glucose interviennent si hypoglyc prolongée • utilisation d’autres substrats énergétiques (cerveau): AGL transformés au niveau hépatique en corps cétoniques si insulinémie/glucagon diminué • Donc impossible si hyperinsulinisme ,souffrance neurologique plus prononcée et hypoglycémie plus mal tolérée

  12. Symptômes de l’hypoglycémie • Symptômes neuro-végétatifs (SNA) pour glycémie 0.55 g/l, via centres hypothalamiques • Sueurs • Tremblements des extrémités • palpitations • Anxiété • Sensation de fatigue • Faim, nausées • Symptômes neuroglucopéniques (glyc 0.50 g/l) • Flou visuel • Difficulté de concentration • Difficulté d’élocution • Confusion • Troubles de l’humeur • Troubles psy , agitation,changement de comportement, état pseudo-ébrieux, hallucinations • Déficit neurologiques: troubles moteurs , diplopie, aphasie, crise convulsive, coma

  13. Définition de l’hypoglycémie • Sujet débattu • Seuil de déclenchement de la contre régulation (signes neuro-végétatifs apparaissent) • Niveau inférieur au 5° percentile de la pop générale (5%<0.54 g/l; 2.8%<0.5g/l) • Consensus: glycémie plasma < 0.5g/l (2.8 mmol.l)

  14. Physiologie de l’hypoglycémie réactive ou fonctionnelle • Imparfaitement comprise • S’associe souvent à une hyper-réactivité -adrénergique postprandiale • Déficience de réponse du glucagon (sécrétion retardée glucagon après repas et diminution de sensibilité) • Sensibilité élevée à l’insuline (dans 50 à 70% cas) • Hyperactivité GLP1 ? (favorise  insuline et  glucagon)

  15. HGPO/ hypoglycémie réactive • 18 patients ayant HR et témoins • HGPO : glyc< 0.5 g/l pour 25% témoins • pour 23% HR • Charles MA,Diabetes 1981,30:465-470 • - Sujets normaux HGPO 50% glyc<0.5 • et glyc < 0.35g/l • Hofeldt FD,Metabolism,1975, 24:1193-1208 • Hypoglycémie? • - 28 HR et 17 témoins, surveillance glycémies capillaires sur nycthémère et malaises • 88% malaises pour glyc>0.6 g/l • Palardy J,N Engl J Med,1989,321:1421-1425

  16. HGPO/ hypoglycémie réactive HGPO : non Intérêt glycémie capillaire ? Petit déjeuner test hyperglycémique ?

  17. Diagnostic • symptomatologie évocatrice d’hypoglycémie • Horaires post prandiaux • Amélioration de la symptomatologie par resucrage • Prévention par mesures diététiques et/ou inhibiteurs des alpha-glucosidases digestives • Scheen A J,Rev Med Liege, 2004;59:237-242

  18. Conseils diététiques/ hypoglycémie réactive • Fractionnement de l’alimentation en 3 repas et 3 collations (évite une période de jeûne trop importante) • Éviter sucres à index glycémique élevé (surtout au petit déjeuner) • Éviter boissons sucrées alcoolisées • Enrichir son alimentation en fibres • +/- acarbose à chaque repas

  19. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) • 0.5-5% des hypoglycémies hyperinsuliniques • 10 premiers cas rapportés par JF Service (1999, 2000) (dans revue 2004 Jabri seuls 71 cas rapportés) • Âge 16-78 ans • 70% hommes • Symptômes neuroglucopéniques post prandiaux uniquement • Test de jeûne de 72h N • Imageries N

  20. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) • Cathétérisme des veines hépatiques avec dosage étagé de l’insuline en réponse à l’injection intra artérielle de calcium • Le gradient obtenu guide la pancréatectomie (Si test de stimulation calcique set positif pour l’artère splénique alors recours à une pancréatectomie partielle à gauche de la veine mésentérique supérieure) • Examen anapath: pas de tumeur identifiée, mais une hypertrophie des cellules insulaires dans des foyers de neisidioblastose (prolifération des cellules endocrines bourgeonnant des canaux pancréatiques) • (cela ressemble à hypoglycémie hyperinsulinique de l’enfant persistant mais pas de mutations de Kir6.2 et SUR1 retrouvées)

  21. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) • Traitement par pancréatectomie partielle 60-80% • Octréotide • diazoxide

  22. Hypoglycémie après by-pass gastrique • Hypoglycémies hyperinsuliniques complications rares du by pass (Roux en Y) • Étiopathogénie du syndrome incomprise • Incrétines augmentées après chir bariatrique et promeuvent la fonction excessive des cellules bêta et/ou leur croissance

  23. Hypoglycémie après by-pass gastriqueGoldfine, JCEM, 2007;92:4678-4685 • 4 groupes de sujets • Neuroglucopénique post chir (12) • Normoglycémique post chir (9 • BMI= BMIpréop sans chir (5) • BMI = BMIpostop sans chir (10) • Variables métaboliques à jeun et après repas test

  24. Hypoglycémie après by-pass gastriqueGoldfine, JCEM, 2007;92:4678-4685 Insulinémie et peptide C/ glycémie augmentés pour les hypoglycémiques versus non symptômatiques GLP1 très augmenté (X 1.4 à 1.7)dans le groupe avec hypoglyc à jeun et en PP, et ( X10) groupes chir/non-opéré GIP augmenté en PP groupe chir/ non opéré Glucagon augmenté groupe chir/non opéré Insulinorésistance ou adiponectine identiques Fqce hypoglyc post prandiales non symptômatiques après chir bariatrique Réponse insulinique sécrétoire forte dans hypoglycémie PP après chir bariatrique Les taux d’incrétines pourraient contribuer à cette réponse insulinique augmentée

  25. Hypoglycémie après by-pass gastriqueService, N Engl J Med, 2005;353(3):249-254 Six patients opérés 1 an by pass (Roux en Y) 5 femmes, 1 homme, âge 54 ans Hypoglycémie hyperinsulinique sans visualisation de tumeur Test de stimulation calcique et mesure de l’insulinémie positif, avec gradient guidant la pancréatectomie Nésidioblastose avec multiples ilôts hyperfonctionnels Disparition des malaises avec recul 1 an Rôle du GLP1 augmenté en post op bariatrique dans la croissance des ilots béta pancréatiques

  26. Cas clinique 2 • Femme de 57 ans • Coma hypoglycémique • Atcds: césarienne, amygdalectomie,familiaux 0 • Mariée, 2 enfants,fleuriste,tabac 15PA • Aucun traitement • Appel par le mari du SAMU car inconsciente au réveil, glycémie 0.30g/l,retour à la conscience après resucrage (G10%) • P68kg (+2kg en 2ans) T1.50m TA N • Aucun autre malaise avant cet épisode • Très BEG, asthénie

  27. Cas clinique 2 • Créatinine, bilan hépatique, TSHus:N • Test au synacthène: F 20.7µg/dl à 41.3µg/dl • Cycle glycémique sous régime hospitalier

  28. Cas clinique 2 • TDM abdo: prise de constrate de 12 mm de la partie antérieure du corps du pancréas • Échographie endoscopique : aspect de tumeur endocrine du pancréas de 15 mm de diamètre,au contact immédiat du canal deWirsung • Traitement chirurgical:pancréatectomie médiane de 4 cm • Anapath: tumeur endocrine bien différenciée (insulinome) du corps du pancréas de 15 mm bien limitée,sans emboles endo-vasculaires, cassée bénigne selon classification de l’OMS

  29. Insulinomes/études rétrospectivesF. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 • Analyse de 224 insulinomes (1927-1986) • âge 47 ans (8-82) • 59% femmes • 7.6% NEM1 (tumeurs multiples 85%) • 5.8% insulinome malin • 4 cas/million personne-année • Récidive 21% NEM1 et 7% • Petite tumeur 30%<1 cm et 80%< 2 cm • Pendant la grossesse, diabète de type 2 et un cas de diabète de type1

  30. Insulinomes/études rétrospectivesF. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 • Symptômes: • 85% diploplie, flou visuel, sueurs, palpitations, sensation de fatigue • 80% confusion ou comportement anormal • 53%amnésie ou coma • 12% crise généralisée • Différents selon les patients mais identiques pour un patient • Surtout neuroglucopéniques • Aucun spécifique de hypoglycémie • Triade de Whipple : - symptômes hypo • - glycémie basse • - correction symptômes après resucrage

  31. Insulinomes/études rétrospectivesF. John Service, M. Clinic, Ann. Endocrinol., 2004;65,88-95F. John Service, N Engl J Med, 1995;332:1144-1152 • Épreuve de jeûne • 75% insulinomes diagnostiqués après 24 h de jeun • 92% à 48 h • 99% à 72h • Hypoglycémie et insulinémie > 6mU/ml (ou > 3mU avec dosage plus récent, chimiluminescent immunométrique ICL) et peptide C > 0.6 ng/ml en l’absence de dérivés sulfonylurés dans urines

  32. Insulinomes/études rétrospectivesVezzosi, Toulouse Communication 22e congrès SFE 2005 • Intérêt dosage proinsuline • glyc < 0,45 g/l : si insuline < 3 mUI/l • C peptide > 0,6 ng/ml : 100 % • proinsuline > 5 pmol/l : 100 % • 0,45-0,60 g/l : insulinémie > 3 mUI/l non discriminatif (7 témoins) • proinsuline et C peptide pas discriminatif • - Quelle que soit la glycémie, proinsuline > 22 pmol/l diagnostique 6 insulinomes/9

  33. Insulinome/ test de jeûne NP Kar et al, J Clin Endocrinol Metab; 2006, 91:4733-4736 • 2 cas décrits • Homme de 34 ans, 10 ans hypo post prandiales, normoglycémique à épreuve de jeun mais hypo après glycémie orale avec hyperinsulinisme, masse tête pancréas avec test destimulation par calcium pour localisation, chir : tumeur de 1.5 cm insulinome anapath, retour à la N postop • Homme de 76 ans, 1an d’épisodes vertiges sueurs discours incompréhensible, 1° test HGPO hypoglycémie 120 minutes et jeun de 72 h N, hypo réactionnelle, pendant 2 ans tjs symtômes post prandiaux, 2° test de jeun N et hypo spontanée avec hyperinsulinémie, TDM masse tumorale pancréatique de 1.3 cm, chir laparoscopique, exérèse confirmée avec anapath ,et post op disparition des symptômes • Mayo clinique sur 200 insulinomes opérés, 11 hypo HGPO

  34. Localisation et chirurgie/insulinomesB Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 • Imagerie conventionnelle • Sensibilité de détection • Insulinomes occultes de 31-52% • Artériographie « gold standard » 29-64%

  35. Localisation et chirurgie/insulinomesB Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 • Nouvelles techniques préopératoires • Échographie abdominale fqce de 7.5-12 MHz • TDM hélicoidaux avec coupes fines sensibilité de 94% • IRM certaines équipes mais moins utilisée • Échographie endoscopique sensibilité de 94% (mais opérateur dépendant,grande expertise, pas dans tous les centres) les t isoéchogènes (6%) mal visualisées ou t pédonculées,t de tête visualisation de 83-100%, mais queue que 37-60% • Combinaison TDM coupes fines et échoendo: sensibilité 100%

  36. Localisation et chirurgie/insulinomesB Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 • Stimulation artérielle calcique avec prélèvements veineux hépatiques:sensibilité 87.5-100%, mais invasif, pas utilisée en routine, réservée pour une forte suspicion d’insulinome occulte malgré les différents moyens d’imagerie préop • Scintigraphie à somatostatine: que 50% insulinomes ont des récepteurs somatostatine

  37. Localisation et chirurgie/insulinomesB Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 • Peropératoire • échographie intraopératoire :sensibilité > 95% tête, tumeur > 2-3 mm • Palpation chirurgien: sensibilité de 90% (difficultés si atcds de pancréatite) • Combinaison : sensibilité proche 100%

  38. Localisation et chirurgie/insulinomesB Abdoud,world J Gastroenterol, 2008;14(5):657-665 • Techniques chirurgicales • Énucléation si tumeur bien limitées et à au moins 3 mm du canal de Wirsung • Résection pancréatique si tumeur touche le canal de Wirsung, ou des vaisseaux importants ou si malignité suspectée • Survie • À 5 ans : 97% • À 10 ans : 88%

  39. Cas clinique 3 • Jeune fille de 16 ans • Atdcs amygdalectomie, atdcs familiaux de diabète insulinotraité père • Ménarche 11ans spanioménorrhée primaire, contraception estroprogestative • 1° année de BEP, parents divorcés, vit chez son père, pas d’intoxication alcoolo-tabagique • Plusieurs malaises depuis 3-4 mois, vers 10 ou 11h lorsque la patiente fait des efforts au travail • Sueurs, tremblements, grande asthénie et finale ment perte de connaissance,sans perte d’urine ni morsure de langue, 2 malaises récents plus importants ayant conduit la patiente aux urgences où la glycémie capillaire était à 0.30 g/l • Le dernier coma avec glycémie à 0.20 g/l nécessitant resucrage par G30% retour à la conscience

  40. Cas clinique 3 • Hospitalisation endocrinologie • P80 kg (- 9 kg depuis 6 mois, régime hypocalorique) T1.67 • BEG, creat bilan hépatique, TSH N • Hypokalièmie 2.4 mmol/l • Glycémie 0.40g/l avec insulinémie 54µUI/ml et peptide C indétectable • Quels diagnostics ? CAT?

  41. Cas clinique 3 • Dosage des AC anti insuline négatif • Hypoglycémie factice par injection d’insuline, mais hypothèse impensable pour les parents • Test synacthène: F 20.3µg/dl passant 40 • Épreuve de jeûne bien tolérée avec glycémie la plus basse à 0.55 g/l à 48 h et insulinémie indétectable et peptide C 0.94 ng/ml • Échographie abdominale N

  42. Cas clinique 3 • Kaliurèse 63 mmol/24h • Rénine 14(N<20), aldostérone 84 (N 10-105) • Avis psychiatrique :elle s’indigne qu’on ait pu l’accuser de s’être injectée l’insuline de son père pense avoir un insulinome, puis exprime son mal être en rapport avec son surpoids, relations fusionnelles avec son père (qui pesait 150 kg à sa naissance), rupture amoureuse depuis 1 mois

  43. Cas clinique 3 • Hypoglycémie factice sur injection d’insuline avec hypokaliémie secondaire à l’hyperinsulinisme dans le cadre d’un syndrome de Munchhausen difficile à prendre en charge • Pour la prise inavouée de sulfamides, même tableau mais sur le plan biologique • hypoglycémie avec hyperinsulinémie et augmentation concomitante du peptide C • Recherche de dérivés dans les urines et dans le sang

  44. Cas clinique 4 • Homme de 76 ans • Atcds : • - Colectomie partielle polypes • - Adénomectomie prostatique • - Hypertriglycéridémie • - Extrasystoles auriculaires • Traitement • Cipralan ½ x 2 • Sérétide 1 x 2 • Plavix 1 • Lipanthyl 1 • Adressé aux urgences pour malaise avec confusion agitation perte d’urine

  45. Cas clinique 4 • Glycémie 0.49 g/l • Disparition des signes cliniques après resucrage • Notion de 2 épisodes de malaises identiques avec agitation dans les 2 mois précédents (horaires variables) • séjour aux lits portes :Glycémies entre 0.8 et 1.20 g/l sous G30% puis G10% et 2 hypoglycémies avec du G5% (0.63 et 0.40g/l) • Quelle conduite à tenir ?

  46. Cas clinique 4 • Éliminer une insuffisance rénale, hépatique, thyréotrope, dénutrition sévère, alcoolisme • Traitement hypoglycémiant

  47. Médicaments hypoglycémiants • Antidiabétiques oraux et insuline • Antiarythmiques par insulinosécrétion (cibenzoline, disopyrapide,quinine, flécaine) • Anti inflammatoires par insulinosécrétion (aspirine, indométhacine, paracétamol, propoxyphène) • Anti infectieux par lyse de la cellule (sulfaméthoxazole, pentamidine) • Anti dépresseurs par stimulation des cellules  (fluoxétine) • Autres par immunité (pénicilline, carbimazole) • Bêtabloquants non cardiosélectifs, IEC

  48. Autres hypoglycémiants • Alcool par inhibition de néoglucogenèse hépatique • Toxique Vacor la mort aux rats • Fruit de l’Ackee ou finsan (Afrique et Jamaïque) grosseur d’une petite poire rouge à maturité avec goût de noisette et d’avocat, la toxine « hypoglycine A» est présent 100X dans le fruit vert/mur

  49. Cas clinique 4 • Arrêt du CIPRALANR (cibenzoline)

  50. Cas clinique 4/cibenzoline • Sur les 24 cas publiés, 20 secondaires à un surdosage (âge et insuffisance rénale) • Le plus souvent décrit avec hyperinsulinisme mais aussi sans • mécanismes étiopathogéniques? • -Effet insulinosécréteur • -Altération de la glycogénolyse ou de la néoglucogenèse • -Accroissement de sensibilité périphérique à l’insuline • Études chez le rat (in vivo et in vitro) • Effet direct, dose dépendant, de cibenzoline sur la sécrétion d’insuline

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