Aiku ņģa dziedzera vēža ķīmijterapija

1. 1 Aikuņģadziedzeravēžaķīmijterapija Dr. Ieva Vaivode 5. gadaonkoloģijas – ķīmijterapijasrezidente

2. 2 Jautājumi Kādasirbūtiskāsproblēmas? Vaitāmirrisinājums? Kādiirjaunumi? • Epidemioloģija • Klasifikācija • Terapijasprincipi • Citotoksiskāterapija • Mērķaterapija

3. 3 Problēmas • Viszemākādzīvildze no visāmmalignitātēm • Mazaizmēraaudzējs, bet ātridodattālasmetastāzes • Ātrāsprogresijasdēļpacientustāvoklisstraujipasliktinās, kasapgrūtinatālākoārstēšanu • Vairumspacientijaudiagnozesnoteikšanasbrīdīirinoperabli • Piemītrezistencepretlielākodaļusistēmiskolīdzekļu • Salīdzinotarcitāmonkoloģiskāslimībām, izpēteiatvēlētsievērojamimazāksfinansējumsaugstāsmirstībasdēļ grūtidiagnosticējama vēlgrūtākārstējama

4. 4 EpidemioloģijaKlasifikācija

5. 5 SaslimstībaEiropā • 10. biežākaisaudzējs; 8. biežākaisiemeslsarvēzi-saistītaimirstībai. • Saslimstība: • vīriešiem no 8.7 (austrumos) līdz7.3 (ziemeļos un rietumos) uz100 000 • sievietēm no 5.7 (ziemeļos) līdz4.5 (rietumos) uz 100 000 • vīriešislimoapmēramuzpusibiežāk • pieauglīdzarvecumu: 1.5/100 000 pacientiem 15–44 gaduvecumā; 55/100 000 > 65 gadiem • Audzējsarvisaugstākomirstību : >95% no saslimušajiemnomirst. • Navnovērotsdzīvildzespieaugumspēdējosgados! S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

6. 6 SaslimstībaLatvijā • Saslimsībauz 100 000 / gadā • Sadalījumspa stadijām 2011. gadā (absolūtosskaitļos) • Pirmāgadaletalitāte 2010. gadāuzskaitēuzņemtajiematkarībā no audzējastadijas Slimībuprofilakses un kontrolescentradati

7. TUMOR Tis: in situ karcinoma T1: < 2 cm T2: > 2 cm T3: izplatāsārpuspancreas T4: iesaistaceliakālostumbruvai a. mesenterica sup. (nerezicējams) NODE N0: navmtsreģ. l/m N1: reģ. l/m mts METASTASES M0: nav M1: ir 7 AJCC (TNM) klasifikācija nerezicējams AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. www.cancerstaging.net.

8. 8 Stadijubiežinosakaklīniski, nevispēc TNM • Rezicējams • Robežstāvoklis • Lokāliizplatīts/nerezicējams • Metastātisks

9. 9 Dati, atkarībā no stadijas(SEERdatubāze) SEER Surveillance Epidemiology and End Results: Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29.

10. 10 TerapijasprincipiESMO vadlīnijas

11. 11 I stadija T1-2 N0 M0 • Standartaterapija – radikālarezekcija. • Pēcoperācijasadjuvanta ĶT: 6 cikliar 5-fluoruracilu (5-FU) vaigemcitabīnu (GEM)  pamatojotiesuz 2 randomizētupētījumudatiem. Navbūtiskasatšķirība ne kopējā, ne bez-progresijasdzīvildzē – starp 5-FU un GEM. • Adjuvantashemoradiācijas (ĶT-ST) nozīmeirpretrunīga. 5-FU ĶT-ST arsekojošu GEM terapiju (RTOG 97-04 protokols) vartiktpiemērotaindividuālosgadījumos: galviņas TU, lielsizmērs (>3 cm) un R1 (skartasrezekcijaslīnijas). S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

12. 12 II A stadija T3 N0 M0 • Kadvieniespējams, jāapsverpankreatektomija. • Pacientiemartehniskinerezicējamu TU: pēcpaliatīvasapejasanastamozesizveidošanasnozīmēsekojošuĶT vai ĶT-ST. • Nesenpublicēta II f. pētījumarezultātiliecina, kaneo-adjuvanta GEM ĶT-ST varpalīdzētatdiferencēt to pacientugrupu, kamnebūslabuma no rezekcijas, nepasliktinotoperētopacientudzīvildzi. • Indikācijasadjuvantai ĶT vai ĶT-ST, tādaspašaskā I stādijai. S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

13. 13 IIB un III stadija T1-3 N1 M0 T4 N0-1 M0 • Vairumāgadījumuirskartilielieasinsvadi. Robežstāvokļagadījumāvarnozīmētpirms-operācijas (neoadjuvantu) terapiju (ĶT-ST vaiindukcijas ĶT arsekojošuĶT-ST), laipaaugstinātu Ro rezekcijasiespēju. • Pacientiemarnerezicējamu TU varapsvērt 5-FU ĶT-ST. Kautgan 2 nesenveikturandomizētupētījumurezultāti, kurossalīdzināta ĶT-ST ar ĶT vienu, bijapretrunīgi. • Būtisksieteikums, pamatojotiesuzretrospektīvudatuanalīzi (no GERCOR pētījumiem), pacientiemarlokāliizplatītuslimību: pēc 3 mēnešuterapijasar GEM bezprogresijas un labāvispārājāstāvoklī, turpinotārstāšanuar ĶT-ST, varpanāktkopējāsdzīvildzespagarināšanos. S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

14. 14 IV stadija M1 • ĶT arGEM mono-režīmāvairumāgadījumuirpietiekama. Kombinētuterapijuar 5-FU, irinotekānu, oksaliplatīnu, kapecetabīnuvarapsvērt, bet navdatu par dzīvildzesuzlabošanos.Vairākupētījumu meta-analīzeliecina:GEM + platīnaanalogakombinācijuvarieteiktjaunākiempacientiem, labāfunkcionālāstāvoklī. (Tomērjaunākāpētījumarezultāti, kasprezentētipēdējā ASCO, nepierādījakombinētasterapijaspārākumu). • VēlvienaiespējairGEM + erlotinibs, kasnesenreģistrēts FDA un EMEA, pamatojotiesuzrandomizētapētījumadatiem (NCI Kanāda). Tomērļotimazaisdzīvildzesieguvums (~2 nedēļas) un augstāsizmaksas, radašaubas par terapijaslietderību. • Navstandarta ĶT pacientiem,kasprogresēpēcpirmāslīnijas. PēcCONKO 003 pētījumadatiem – irpierādītslabums no 5-FU/ oksaliplatīnaotrālīnijā, kovarrekomendēt. S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

15. 15 Kontrole • Atbildesreakcijuuz ĶT kontrolēkatrus 2 mēnešus. • CA19-9: • audzējaantigēns, šūnasvirsmasglikoproteīds • nespecifisks, bet novēropaaugstinātulīmeni 90% pancreas CA gadījumu • samazināšanās par vismaz 20% terapijasrezultātāir labs prognostiskaisrādītājs • pirms –operācijaspaaugstinātalīmeņagadījumā, ieteicamaturpmākakontrolekatrus 3 mēnešus • Kontroles CT – katrus 6 mēnešus S. Cascinu, M. Falconi et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 21, 2010

16. 16 Sistēmiskāterapijaizplatītasslimībasgadījumā

17. 17 Sistēmiskāsterapijaslīdzekļi • Tradicionāliecitostātiķi • 5-FU • Gemcitabīns – bāzesizvēlesmediakments • Kombinācijas • Mērķaterapija • EGFR inhibitori (erlotinib) • Angioģenēzesinhibitori (bevcizumab, sunitinib, sorafenib)

18. 18 Citotoksiskāskombinācijasar GEM • Pētītidaudzirežīmi; ar • Platīnaanalogiem • Taksāniem • Topoizomerāzesinhibitoriem • Fluorpirimidīniem (perorāliem un intravenoziem) • Lieli, labi-dizainēti, randomizētiklīniskiepētījumi • Navpārliecinošipierādītslabāksterapijasrezultāts

19. 19 Funkcionālamstāvoklim (PS) irizšķirošānozīmeterapijasizvēlē • Randomizētupētījumu meta-analīzeliecina, kafunkcionālamstāvoklimirkritiskanozīme to pacientuizvēlē, kamvarētubūtvislielākaisieguvums no kombinētasterapijas!!! Heinemann V, et al. BMC Cancer. 2008;8:82.

20. 20 Kasjauns?1)Gemcitabīns/Nab-Paklitaksels 2) FOLFIRINOX

21. 21 I/II f. pētījums: GEM/Nab-Paclitaxel (maksimālitolerētādevā): efektivitāte Abraxane, nab-paclitaxel– paklitaksels, kassaistītsaralbumīnanano-daļiņām. Parastāpaklitakselatoksicitātevisvairāksaistītaartāšķīdinātāju. AbraxisBioScienceaizvietojašokaitīgovieluaralbumīnu, ievērojamimazinottoksicitāti. FDA reģistrēts 2005. g. janvārīrecidivējošam un mtskrūtsvēzim. 300 daļējaatbildesreakcija (PR) (n = 21) 280 stabilitāte (SD) (n = 16) 260 240 220 Kopējāatbildesreakcija (ORR): 48% 200 180 160 140 120 CA19-9 izmaiņas no izejasstāvokļa 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Pacients Von Hoff DD, et al. J ClinOncol. 2011;29:4548-4554.

22. 22 FOLFIRINOX vsGEM: efektivitāte *HR: 0.57; P < .001 FOLFIRINOX Oksaliplatīns LV Irinotekāns 5-FU Conroy T, et al. N Eng J Med. 2011;364:1817-1825.

23. 23 Mērķaterapija: kur mēs esam un kur mēs ejam?

24. 24 Mērķi un līdzekļi Augšanasfaktoru ligands (EGF, VEGF) Ekstracellulārāmatrica IntegrinaHomodimēri MMP inhibitori Bevacizumab Tirozīnkināžureceptori (EGFR, VEGFR) Cetuximab Y Y Y Y Y Y ras FAK Tirozīnakināžuinhibitori (TKIs) Erlotinib Src raf PI3K Fārnesiltransferāzesinhibitori (FTIs) Pro – matricasmetalloproteināzes (MMP) Sorafenib MEK Akt Src(sark) inhibitori ERK Kodols Gēnutranskripcijasregulācija

25. 25 Mēŗķaterapija: vājie III f. pētījumurezultāti Bayraktar S, et al. Mount Sinai J Med. 2010;77:606-619.

26. 26 Erlotinib (Tarceva®) – pirmaisreģistrētaismērķaterapijaslīdzeklis pie pancreasCA • Medikaments, kolietoarī ne-sīkšūnuplaušuvēzim. Reversiblstirozīnakināzes inhibitors, kasdarbojasuzepidermāloaugšanasfaktorareceptoru (EGFR). Ražotājs: Genentech; Roche. Plaušuvēžagadījumātaspagarinadzīvildzi par 3.3 mēnešiem, izmaksājot ~ $ 95 000. • 2005 g. novembrī FDA, vēlākarī EMEA reģistrējaerlotinibkombinācijāargemcitabīnulokāliizplatīta, nerezicējama, vaimetastātiskapancreasaudzējagadījumā.

27. 27 Mērķaterapija: iemesli –kāpēcprakseneatbilstteorijai? RTKs Ras RalGDS Pathway RAF/ERK Pathway P13K Pathway RalGDS RAF P13K PTEN Vav1 PIP3 PIP2 Ral MEK KSR Rac AKT2 ERK mTOR Li C, et al. Cancer Res. 2007;67:1030-1037.

28. 28 Secinājumi: ķīmijterapijasvieta • Daudzneatbildētujautājumu! Navviennozīmīgaspieejas! • Metastātiskasslimībasgadījumā: gemcitabīns mono-terapijā-standarts.Kombinētaiterapijaiarplatīnaanalogunozīmepacientiemlabāfunkcionālāstāvoklī. Tiekpētītasjaunas ĶT kombinācijuiespējas (FOLFIRINOX). Mērķaterapijaslīdzekļuefektivitātepagaidāmapšaubāma. • Lokāliizplatītasslimībasgadījumā: pēc3 mēnešuindukcijas GEM terapija, janavprogresijasun pacientslabāstāvoklī, turpinaārstāšanuar ĶT-ST. • Robežstāvokļugadījumā: neo-adjuvantaGEM ĶT-STvarpalīdzētatdiferencētoperablos no inoperabliempacientiem. • Pēcrezekcijas: adjuvantaĶT 6 cikli., augstariskagadījumos ĶT-ST.

29. 29 Cyclopamine: “hedgehog” inhibitors Paldies!