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Desenvolvimento de formulações

Desenvolvimento de formulações. Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação Genéricos e Similares; Fitoterápicos; Cosmecêuticos ; Bioprodutos ;

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  1. Desenvolvimento de formulações • Mercado da Indústria Farmacêutica Nacional – Prepondera a • Indústria de Transformação: Fundamental para a sustentação da empresa - Inovação • Genéricos e Similares; • Fitoterápicos; • Cosmecêuticos; • Bioprodutos; • Patentes por expirar (rivastigmina, sildenafil e outros) Foco em novas composições, polimorfosimo e alguns inovadores!!! Orientação de trabalho: • Velocidade de registro – Tempo certo para o lançamento; • Qualidade – Robustez, qualidade de excipientes e embalagens; • Estrutura de Desenvolvimento Galênico; • Reconhecer a necessidade de mudança – Novas linhas, ninchos e rejuvesnecimento de produtos.

  2. Desenvolvimento de formulações Rotina do setor: • Novas formulações; • Novos ativos a serem estudados; • Patentes de composição; • Ajuste de processo e produto; • Validação de processos; Novas Formulações: • Para cada categoria de produto deve se observar uma legislação específica referente ao seu registro na ANVISA; • O desenvolvimento racional do produto evita retrabalhos e aumenta rendimentos; • O mercado ou a a Própria ANVISA pode determinar novas mudanças; • Um setor bem estruturado garante o atendimento dos prazos de lançamento estabelecidos pela área comercial – 12, 14, 18 ou 20 meses???

  3. Desenvolvimento de formulações 1ª etapa: Estudos de pré-formulação (Ativos problemáticos e moléculas sob protenção patentária) : • Idealizar as formulações; • Identidade do ativo e excipientes; • Estudos de compatibilidade; • Estabilidade em stress; • Avaliação das técnicas de análise e ROs; • Características da molécula; • Características da partícula; • Características do Bulk. Os dados aqui obtidos vão subsidiar os estudos de funcionalidade, qualificação de fornecedores e ajustes de processo.

  4. Desenvolvimento de formulações 2ª etapa: Escala laboratorial • Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; • Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; • Estabilidade e propriedades farmacotécnicas de lotes de bancada; • Desenvolvimento e validação do método de análise; • Estabilidade acelerada 40oC/75% UR; embalagem primária (escolha); • Estabilidade frente a luz ICHQ1B padrão de quinina e 1,2 milhões de lux/h; • Confeccionar três formulações tidas como ideais. Estabilidade prévia. Teste em fábrica com escala reduzida!!!! Prever no sistema da qualidade. Validação prospectiva inicia aqui. DOE.

  5. Desenvolvimento de formulações 3ª Etapa: Escala laboratorial-Piloto • Uso de 50 a 100 Kg; ,100 mil unidades (FDA)-RDC 01-05; • Replicação da fórmula original em equipamentos mais reais (robustez x equipamento); • Estudos Clínicos (cães) ou Bioequivalência-Biodisponibilidade; • Estabelecer lote econômico; • Definir o processo; e Definir etapas críticas; • Estabelecer limites de controle; • Estabilidade acelerada 40oC/75% UR; • Lotes cormecializáveis. • Instrução normativa Nº 2, de 30 de março de 2009.

  6. Desenvolvimento de formulaçõesEscalonamento de secagem e mistura !!!

  7. Desenvolvimento de formulações 4ª Etapa: Validação da produção Piloto • Desafio de processo; • Continuidade de estudos de estabilidade – longa duração (mais adequado que o lote piloto); • Estudos Clínicos ou Bioequivalência/Biodisponibilidade adicionais; • Avaliar e validar eventuais trocas de equipamentos. Uma vez registrado, o produto deve ser alvo de uma alteração pós-registro

  8. Roteiro para o desenvolvimento Identificação de polimorfos e estabelecimento das especificações (preformulação); Desenvolvimento e validação de metodologias analíticas; teor, estabilidade (stress), solventes residuais, dissolução e pureza ótica.

  9. PARÂMETROS PARA ANÁLISE DE RISCO DO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO Insumo Farmacêutico Ativo: Racemização ou degradação do ativo em estocagem - S ( x ) N ( ). Polimorfismo - S ( x ) N ( ). Higroscopia S- ( x ) N ( ). Impurezas muatgênicas - S ( x ) N ( ). Degradação ou hidrólise (25ºC/60%RH; 30ºC/60%RH por 6 meses) – S ( x ) N ( ). Produto Acabado Disponibilidade dos excipientes escolhidos e sua análise - S ( x ) N ( ). Dispositivos de embalagem especiais. Uso de dessecantes - S ( x ) N ( ). Higroscopia - S ( x ) N ( ). Cuidados especiais de manipulação - S ( x ) N ( ). Metodologia de análise envolvendo determinação de excesso enanciomérico ou técnicas deanálises especiais - S ( x ) N ( ). Disponibilidade de todos os tipos de padrão - S ( x ) N ( ). Disponibilidade dos produtos de degradação - S ( x ) N ( ). Importação dos insumos - S ( x ) N ( ). Necessidades de testes prévios de biodisponibilidade em cães – S ( x ) N ( ). Disponibilidade para estudos de equivalência e bioequivalência – S ( x ) N ( ).

  10. Desenvolvimento de formulações Cada Tipo de Formulação possui sua peculiaridade categoria de registro: Líquidos orais ; Líquidos estéreis; Sólidos orais; Semi-sólidos. Alterações pós registro: avaliar a classificação proposta pela RDC nº 48, de 06 de outubro de 2009.

  11. Desenvolvimento de formulações I. Alteração ou inclusão de local de embalagem secundária; II. Alteração ou inclusão de local de embalagem primária; III. Alteração menor do processo de produção; IV. Alteração ou inclusão de equipamento de embalagem primária; V. Alteração ou inclusão de equipamento com mesmo desenho e princípio de funcionamento; VI. Inclusão de tamanho de lote em até 10 vezes; VII. Alteração menor de excipiente; VIII. Adequação de especificações e métodos analíticos a compêndio oficial ou estreitamento de faixa de especificação; IX. Exclusão de local de fabricação do fármaco ou local de embalagem primária ou local de embalagem secundária ou local de fabricação do produto; X. Redução do prazo de validade com manutenção dos cuidados de conservação. TRATAMENTO DE NÃO CONFORMIDADES

  12. Tecnologia de formulações FORMULAÇÕES SÓLIDAS Diferentes alternativas – comprimidos e cápsulas as de maior relevância com 90% do total DISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE; COMPACTAÇÃO; FLUXO E MISTURA Estabilidade??? Microbiologia??? Deve se considerar a melhor alternativa de trabalho: • Material Cristalino; • Material amorfo; • Material anidro; • Material hidratado. Determinar caso a caso .

  13. Tecnologia de formulações • Ampicilina: 90% dissolvida (60 min) – anidra. 60% dissolvida –tri-hidrato; • Ampicilina: 2,1 g/mL em 2h – anidra. 1,08 g/mL em 2h - tri-hidrato. • Novobiocina: Amorfo x Cristalina. • Imatinibe alfa x beta (patente). • Clopidogrel forma II x forma I. Mesmo menos solúvel, pode se alcançar a biodisponibilidade adequada; maior hidratação, maior reprodutibilidade. O método de dissolução pode ser restritivo ou permissivo. Tipos de polimorfos: Simples, hexagonal, centrado, triclínico , bipiramidal etc... . Polimorfo se refere ao cristal, não ao seu Habito. Polimorfos da clorpropamida: A – 14 moles em 20 min; B- 10 moles em 20 min; C- 6 moles em 20 min; Influencia diretamente a cinética de liberação, crítico em fármacos classe II e IV

  14. Tecnologia de formulações Classificação biofarmacêutica internacional Classe I: Alta solubilidade (AS) e Alta permeabilidade (AP); Classe II: Baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP): Classe III: Alta solubilidade (AS) e Baixa permeabilidade (BP); Classe IV: Baixa solubilidade (BS) e Baixa permeabilidade (BP). Alta solubilidade: Maior dose do fármaco solúvel em 250 mL de tampão pH 1,0 e 8,0. Alta permeabilidade: Biodisponibilidade absoluta maior que 90% (estável no TGI). Cuidado com o efeito de ácido cítrico , tampões e Carbonato de cálcio no ensaio de dissolução em água; pode tornar o similar com dissolução maior que o referência em água o que não ocorre nos outros pH; efeito da base ou ácido.

  15. Tecnologia de formulações Imatinibe Mesilato: Presença de polimorfismo Apresentação: comprimidos de 100 e 400 mg. Dissolução: Ácido clorídrico 0,1N – 900 mL e água. Aparato II-50 RPM. Tempo: 5, 10, 15 30, 45 e 90min. Detector: UV 254 nm. Digoxina – crítico em termos de solubilidade; Zidovudina – dissolução variável; Albendazol – dissolução baixa mesmo com 2,0% p/p de LSS. Aciclovir – dissolução x tamanho de partícula. Antever este comportamento com dissolução intrínseca ou por dispersão!!!

  16. Tecnologia de formulaçõesOutro aparato descrito na USP

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  18. Tecnologia de formulações Aciclovir.....................................200,00 mg Lactose malha 200.....................200,00 mg PVP K25.....................................11,50 mg AcDiSol.........................................5,00 mg Aerosil............................................6,00 mg AcDiSol.......................................20,00 mg Lactose Super-Tab.......................55,00 mg Estearato de Magnésio..................2,50 mg

  19. Tecnologia de formulações Aciclovir sódico – Injetáveis/ cremes; intensa oxidação. Outros casos de polimorfismo: • Digoxina; • Atorvastatina Cálcica; • Espironolactona; • Clorpropamida; • Estradiol; • Pantetonato de cálcio; • Palmitato de cloranfenicol; • Patoprazol; • Efavirenz; • Rivastigmina tartarato; • Cetoconazol. Produtos de baixa qualidade; mudança de fábrica e qualidade; hot melt; co-micronização; tensoativos; promotores de dissolução; quebra de cristalinidade com polímeros na granulação; spray-dryer; liofilização.

  20. Tecnologia de formulações Existe Polimorfismo em excipientes: -manitol, Lactose, Amido pré-gelatinizado *e bases graxas. Clorpropamida 250 mg. Microcel MC 101....................................... 11.40 Kg Amido..........................................................12,60 Kg Sódio amido glicolato.....................................0,80 Kg Lauril sulfato de sódio..................................0,20 Kg PVP K30.......................................................1,50 Kg Talco..............................................................0,20 Kg Estearato de magnésio...................................0,20 Kg Clorpropamida base.....................................50,00 Kg

  21. Tecnologia de formulações – excipientes e dissolução Desintegrantes: • Sódio amido glicolato; Kolidon CL; AcDiSol. • Eficácia, dureza, segregação. Aglutinantes: • Lactose - fornecedor. • Derivados de açúcares – higroscopia e dureza. • Mais indicado – PVP 2,5 a 5,0 % Aumento ou diminuição de dureza com o tempo- 24-48 h. Lubrificantes; • Aersosil x Tixosil. Manuseio e eficácia. • Resíduo de óxido de magnésio e alcalinidade. Estearato de magnésio

  22. Tecnologia de formulações Na fase externa apenas se adiciona os lubrificantes, o desagregante e o molhante.* Fármaco classe II de problemático em termos de dissolução. Quais alternativas ????? Fase interna, ou fase extrena? Dissolvido ou em pó?

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  24. Tecnologia de formulações • Geometria da partícula: • Direta influência no fluxo; • Partículas esferóides melhor fluxo; • Mistura x segregação; • Cristais x amorfos; • Divisão do material; • Processo de fabricação. • O que se visualiza é o Habito • passível de ser modulado

  25. Tecnologia de formulações Habito cristalino de Lamivudina ( decorrente do polimorfismo)

  26. Tecnologia de formulações Geometria - Melhor resposta -supertab

  27. Tecnologia de formulações Outro fator relevante e que influencia significativamente a formulação preparada seria a distribuição de tamanho do bulk. Esta ainda Influencia todos os fenômenos de mistura e conseqüentemente a segregação; influencia ainda na uniformidade do processo de Enchimento Volumétrico (Sólidos orais). Métodos de avaliação: • Counter: aglomeração em suspensão; • Nanosizer: laser – medida indireta e caro (suspensões); • Peneiras classificadoras (sólidos orais). Crítico na dissolução do efavirenz!!!

  28. Tecnologia de formulações • Na segregação, a maior dificuldade se relaciona em avaliar a uniformidade de conteúdo de misturas. Segregação no misturador. Amoxilina redispersível- segregação do benzoato de sódio e ácido cítrico; Biperideno e amitriptilina- reprova o granel eaprova o produto final.

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  31. Tecnologia de formulações Tipos de celulose e derivados: FMC corporation: Avicel: PH101- 50 micra/60 -200 mesh PH102- 100 micra/60-200 mesh PH105- 20 micra/400 mesh PH112- 50 micra/60-200 mesh PH200 – 180 micra/60-100 mesh Vivapur; Microcel – Blanver : Cellactose- Meegle

  32. Tecnologia de formulações Uso de pré-mix de vitamina C (celulose/estearato de magnéiso) AAs (idem) , Acetaminofem (10% PVP ) Densidade aparente: Se relaciona ao ar interpolado no granulado (bulK). Enquanto no caso da densidade real se avalia a partícula Em Menor escala, na aparente se avalia Grânulos Ou aglomerados formados.

  33. Tecnologia de formulações Ainda se avalia: • Higroscopia; • Estabilidade; • Microbiologia. • Compressibilidade. Materiais pré granulados ou compactados; paracetamol + PVP 10%, vitamina C + celulose + estearato e AAS na mesma composição; problemas de dissolução e complicações no reprocesso. Teor de umidade: 0.55% a 3,0% Metiformina – dureza aumenta com a compressão. Elevada higroscopia (sai de 8para 20 Kgf). Abaixo de 3,0% não comprime acima deste valor produz adesão aos punções. Matéria-prima com no máximo 0,3% de umidade. incrementa o processo de consolidação. Não gera resistência ao processo (deformação elástica) Fármacos problemáticos: • Atenolol – matéria-prima com no máximo 0,1 a 0,3 % de umidade; • Extratos secos vegetais; • Ácido ascórbico; • Ranitidina;

  34. Desenvolvimento de formulações • Compressão direta x granulação; • Solubilidade x apresentação do ativo; • Estabilidade; • Dosagem; • Biodisponibilidade; • Maquinário disponível; • Qualidade do estudo de pré-formulação; • Muito próximos os dois processos em termos de vantagens – desvantagens industriais ; • Análise de risco e DOE; • Confiabilidade nos fornecedores. PRÉ – MIXER E PELETES • Avicel PH 101, 301, 102, 302 e Vivapur. Celulose microcristalina; • Lactose-monoidrato FlowLac; • Ludipress – Mistura de lactose monoidrato, Kolidon 30 e Kolidon CL; • Emcompress, A-tab, Di-tab Tri-Tab – Fosfatos de cálcio; • Comprimil; • Isomalt DC.

  35. Tecnologia de formulações • Cisaprida mono-hidrato.....................10.387 mg • FlowLac 100........................................10.00mg • VivaPur................................................10.00mg • Kolidon Cl..............................................0.90mg • Aerosil....................................................0.15mg • Estearato de magnésio...........................0.30mg • Polissorbato 20......................................0.15mg • Diclofenaco de sódio............................50,00mg • Lactose supertab................................. 56,60mg • Avicel ph 102.......................................58.00mg • AcDiSol.................................................5,00mg • Aerosil...................................................1,70mg • Estearato de magnésio..........................2.47mg

  36. Tecnologia de formulações • Cloreto de betamecol..........................25,0 mg • FlowLac 100...................................31.68 mg • Avicel ph 102...................................47.62 mg • Aerosil................................................0,95mg • Estearato de magnésio.......................0,95mg • AcDiSol............................................2,10 mg • Laca amarela.....................................0,04 mg • Para formular 5,0 e 10,0 mg se ajusta a quantidade de lactose supertab.

  37. Tecnologia de formulações Albendazol: Problemas de baixa reprodutibilidade em termos de dissolução. Baixa molhabilidade do produto. Densidade baixa; lembra o aerosil. • Abendazol ...................................... 20 ,00Kg • Lactose malha 200..........................28,00 Kg • PVP K30............................................1,0 Kg • Lauril sulfato de sódio.......................0,1 – 3,0% • Estearato de magnésio......................0,30 Kg • Explosol...........................................4,00 Kg • Celulose micricristalina....................5,00 Kg 200 mg; 100.000 comprimidos; via úmida USO DO PRUV?????

  38. Tecnologia de formulações Problemas de oxidação: • Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30 e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfito e EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido de Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução. Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de silicatos e tensoativos. • Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado. Tenofovir, lamivudina e efavirenz. • Cafeina e paracetamol; granular em separado. • Sulfato Ferroso; • Vitamina C ; • Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínio

  39. Tecnologia de formulações Kraft > poliéster > Alumíno PVC > PVDC > ACLAR > Alu-Alu PET > PE > Vidro - estratégia de mercado • Ranitidina (HCl).................................33,5 Kg • Celulose microcristalina......................14,0 Kg • Lactose...............................................10,0 Kg • PVP K30.............................................2,0 Kg • Aerosil.................................................0,4 Kg • Estearato de magnésio.......................0,3 Kg • Explosol..............................................2,0Kg Secagem em leito 40o C – granular com isopropanol ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp. Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kg em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e amolece.

  40. Tecnologia de formulações Fitoterápicos: Independente do tipo de formulação que de deseja obter, o desafio maior é desenvolver um extrato seco ou mole com as características adequadas para o produto. • Cápsulas: A base de lactose ou Amido 200% e Aerosil 2 a 4%; • Comprimidos: 70% lactose, 30% celulose microcrsitalina e 4,0% de sílica; ou 50/50% amido celulose. 100% celulose – custo ; separação, higroscopia e não compressão!! Não é todo extrato que pode ser convertido. PVP aquoso x pasta de amido • Líquidos: Base 200% de Isomalt, maltose, Maltitose e similares; • Semi-sólidos: Extrato mole ou seco. • Tradicionais: Tinturas, extratos fluidos e pó de planta.

  41. Tecnologia de formulações • Teor de marcadores mais preciso; • Menos impurezas; • Maior reprodutibilidade; • Qualificável; • Estabilidade e registro mais fácil. • Extrato de alcachofra.........................230,0 mg • Talco.....................................................6,03 mg • Aerosil..................................................3,31 mg • Estearato de magnésio..........................2,55 mg • AcDiSol....................................................6,90g • Hypericum e Ginkgo - OK

  42. Tecnologia de formulações Cápsulas gelatinosas duras: Sua fácil manufatura e curto período de desenvolvimento a torna uma alternativa atraente. Cuidado com ativos em baixa dosagem!! Cápsulas mais usuais: 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior. Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos. • Compressão na formação do plug; • Pré-compactação; • Compatibilidade excipientes e fármacos; • Lubrificação e Fluxo; • Homogeneidade da mistura; • Precisão de dose na formação do plug.

  43. Tecnologia de formulações Formulação: • Escolha de excipientes – características do ativo. Estabilidade, fluxo e BCS; • Medida de tapped density; • Processamento adicional – características do equipamento; • Características da cápsula – gastro resistente, cor, e etc ... ; • Embalagem primária.Blister ou envelope: Alu-Alu; Aclar; PVDC/PVC; PVC; Poliéster e papel Kraft.

  44. Tecnologia de formulações Granulação (isopropanol): Ampicilina anidra..................................22,75 Kg Lactose...................................................2,575 Kg Isopropanol............................................12,00 Kg Estearato de magnésio...........................0,130 Kg 250 mg – 100 000 cápuslas. Strip de 10 cápsulas. Enchimento : Cefalexina monoidrato.........................53,00 Kg Talco.......................................................2,00 Kg Estearato de magnésio............................1,00 Kg Cápsulas 00 Mistura por 20 min e condições de UR e temperatura. Omeprazol. Se os pellets não enchem toda a cápsula, completar o volume com neutros.

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