Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus: Contenido • Definición y criterios diagnósticos • Clasificación • Síntomas y signos • Factores de riesgo y etiología • Fisiopatología e historia natural de la DMT2 • Tratamientos • Guías • Nutrición y ejercicio • Medicamentos • ADO • Retos de Manejo • Logro de metas • Necesidades no cubiertas • Médicos • Pacientes • Inhibidores de DPP – 4

Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61. CriteriosDiagnósticospara la Diabetes Mellitus

Diabetes Mellitus: Contenido • Definición y criterios diagnósticos • Clasificación • Síntomas y signos • Factores de riesgo y etiología • Fisiopatología e historia natural de la DMT2 • Tratamientos • Guías • Nutrición y ejercicio • Medicamentos • ADO • Retos de Manejo • Logro de metas • Necesidades no cubiertas • Médicos • Pacientes • Inhibidores de DPP – 4 • Linagliptina

1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/factsheet07.htm. Accessed December 1, 2010.3. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. http://www.diabetes.org/content/what-is-diabetes. Accessed December 2, 2010. 4. McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010. 5. Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3:235-249. Tres tipos principales de Diabetes

Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010; South-Paul JE, et al. Chapter 34. Diabetes mellitus. In: Current Diagnosis & Treatment in Family Medicine. 2nd edition. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010. Síntomas y signos de la Diabetes • Central • Polidipsia • Polifagia • Letargo • Estupor • Ojos • Visión borrosa • Aliento • Olor a acetona • Sistémico • Pérdida de peso • Gástrico • Náusea • Vómito • Dolor abdominal • Respiratorio • Respiración de Kussmaul (hiperventilación) • Urinario • Poliuria • Glicosuria Más común en la DMT1

1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison’s Online. McGraw-Hill. www.accessmedicine.com. Accessed August 1, 2010.2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61. Evaluación para la DMT2 • Se recomienda la vigilancia de la DMT2 porque1 • Un gran número de sujetos que cumplen con los criterios para la DMT2 son asintomáticos • Los estudios epidemiológicos sugieren que la DMT2 puede estar presente por hasta una década antes del diagnóstico • Hasta el 50% de los sujetos con DMT2 tienen una o más complicaciones específicas de la diabetes • El tratamiento para la DMT2 puede alterar favorablemente la historia natural de la diabetes • La ADA recomienda la vigilancia en2 • Todos los individuos >45 años de edad cada 3 años • Individuos de menor edad si • Presentan sobrepeso (IMC >25 kg/m2) Y • Tienen 1 factor de riesgo adicional

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010.www.uptodate.com. Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585. Factores de riesgo modificables y no modificables para la DMT2 • Historia/Laboratorio • DMG o neonato >4.1 kg (>9 lb) • Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans • FPG o IGT identificadas previamente • Nivel de colesterol HDL <35 mg/dL • Nivel de triglicéridos >250 mg/dL • Enfermedad cardiovascular • Historia familiar de diabetes • Padres /hermanos con DMT2 • Sobrepeso (IMC ≥25 kg/m2) • Raza/grupo étnico: Latino • Distribución de grasa • Peso al nacer • Factores de riesgo del estilo de vida • Poca actividad física • Tabaquismo • Dieta

DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. Edad Genética (TCF 7L2) ↓ Efecto de la Incretina Deposición amiloide (polipéptido amiloide de los islotes) Resistencia a la Insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad↑ Ácidos grasos libres (AGL) La etiología de la disfunción de las células  en la DMT2 es multifactorial Trastornos de las células 

Fisiopatología e historia natural de la DMT2 Diabetes Mellitus: Contenido • La función de las células β disminuye y se incrementa la resistencia a la insulina a medida que la DMT2 progresa • Baja secreción y sensibilidad a la insulina y progresión de la IG a la DMT2 • En la DMT2 la glucosa plasmática y el ABC de la insulina se correlacionan inversamente • Patogénesis de la DMT2 • La respuesta aguda de la insulina se encuentra afectada en la DMT2 • Células pancreáticas  y células  en individuos normales • El área de las células  se incrementa en la DMT2 • Los niveles basales de glucagon y la producción de glucosa hepática basal son más altos en la DMT2 • Progresión de la hiperglucagonemia y del metabolismo de la glucosa mediado por el metabolismo

Cabrera O, et al. PNAS. 2006;103:2334-2339; Cleaver O, Melton DA. In: Kahn CR, et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus.Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39. Células pancreáticas  y  en individuos normales

Diabetes tipo 2 (n=12) Sujetosnormales (n=11) La dinámica de la insulina y del glucagon relacionada con los alimentos están alterados en la DMT2 Alimento 360 330 300 Glucosa(mg %) 270 240 110 80 120 90 Insulina(µU/mL) 60 Retraso/disminución de la respuesta de la insulina 30 0 140 Glucagon sin suprimir 130 120 Glucagon (pg/mL) 110 100 90 0 60 120 180 240 -60 Tiempo(min) Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

Diabetes Mellitus: Contenido • Definición y criterios diagnósticos • Clasificación • Síntomas y signos • Factores de riesgo y etiología • Fisiopatología e historia natural de la DMT2 • Tratamientos • Guías • Nutrición y ejercicio • Medicamentos • ADO • Agentes inyectables • Insulina • Retos de Manejo • Logro de metas • Necesidades no cubiertas • Médicos • Pacientes • Panorama

Diabetes Mellitus: Contenido • Tratamiento • Intervención temprana vs tardía en la DMT2 • Guías • Objetivos internacionales para la glucosa sanguínea • Algoritmo de tratamiento de la ADA/EASD • Algoritmo de tratamiento NICE • Algoritmo de tratamiento AACE/ACE • Nutrición y ejercicio • Recomendaciones de la ADA • Sitios de acción de los agentes antidiabéticos DMT2 • Clases de medicamentos disponibles para la DMT2 • Medicamentos • Agentes orales • Agentes inyectables • Insulina • Beneficios y limitaciones de las opciones de tratamiento para la DMT2

ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572;Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139: Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359;1577-1589. Intervención temprana vs. tardía en la DMT2

Objetivos internacionales para la glucosa en sangre *Objetivo para los pacientes que requieren de 1 agente antidiabético (no incluyendo insulina). †Objetivo para los pacientes que requieren ≥2 agentes antidiabéticos o insulina. 1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S61. 4. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December 2009. www.aace.com/pub.

Beneficios y Limitaciones de las opciones de tratamiento en la DMT2 Contraindicado en la ICC clase 3/4 RodbardHW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540-559.

Necesidades no cubiertas de las terapias para la DMT2 Un agente antidiabético ideal debe • Retardar o prevenir la declinación y la falla de las células β • Atender múltiples defectos fisiopatológicos • Ayudar en el control del peso • Provocar pocos efectos secundarios

Inercia clínica: Los enfoques terapéuticos estándar generan la hiperglucemia prolongada Sulfonilurea o Monoterapia con metformina Dieta/Ejercicio Terapia de combinación Insulina 10% 9.6% 9.0% 9% 8.6% HbA1c promediodurante la última visita 8% 7% Meta ADA <7% 6% Diagnóstico 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años Al inicio de la insulina, el paciente promedio tiene • 5 años con HbA1c >8% • 10 años con HbA1c >7% Brown JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:1535-1540.

Racional de la inhibición de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) en el manejo de la diabetes tipo 2 (DMT2)

Revisión de las incretinas y su función Origen y Metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y dinámica del glucagon Efectos sobre la secreción de insulina dependientes de la glucosa Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto de la GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4 Racional de la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina

Origen y Metabolismo Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

DMT2 (n=12) Sujetos normales (n=11) Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Alimentos 360 330 300 Glucosa (mg %) 270 240 110 80 120 90 Insulina (µU/mL) 60 Retraso/disminución de la respuesta de la insulina 30 0 140 Sin supresión del glucagón 130 120 Glucagón (pg/mL) 110 100 90 0 60 120 180 240 -60 Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. Tiempo (min)

Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Control de la homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4 Racional para la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina

80 60 40 20 0 Carga de glucosa oral Infusión intravenosa de glucosa La potenciación de las incretinas sobre la secreción de insulina depende de la ingesta de glucosa Control(n=8) DMT2(n=14) 80 60 Efecto de la Incretina Insulina (mU/L) Insulina (mU/L) 40 20 0 0 0 60 120 180 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Revisión de las incretinas y su función Origen y metabolismo Homeostasis de la glucosa El eje enteroinsular Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina Alteraciones de la incretina en la DMT2 Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática Acción e inhibición de DPP-4 Racional para la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina

La secreción de GLP-1 se encuentra alterada en los pacientes con DMT2 No diabéticos (n=33) Intolerantes a la glucosa (n=15) DMT2 (n=54) 20 * * * * * * * P<0.05 DMT2 vs no diabéticos * 15 GLP-1 plasmático (pmol/L) 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Alimento Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723. Secreción de GLP-1 después de los alimentos (2250 KJ)

Los datos son promedios ± DE *P<0.05 La función de GLP-1 se conserva en los pacientes con DMT2 Insulina(pmol/L) Glucosa en ayuno (mmol/L) 350 17.5 Infusión GLP-1/PBO Infusión GLP-1/PBO 300 15.0 PlaceboGGLP-1 250 12.5 200 10.0 * * * * 150 7.5 * * * 100 5.0 * * * * * * 50 2.5 * * 0 0.0 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Tiempo (min) • GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) o placebo en donde la infusión IV duró 4 horas en pacientes con DMT2 en ayuno (N=10) • La acción de GLP-1 dependiente de la glucosa provocó la secreción de insulina, suprimió el glucagón y disminuyó la glucosa plasmática • La dependencia de la glucosa se demuestra por el retorno de la insulina y glucagón en plasma a las concentraciones pretratamiento a medida que la glucosa plasmática se aproxima al rango normal Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

Alteraciones de la incretina en la DMT2: Resumen Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Racional para la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina • Revisión de las incretinas y su función • Origen y metabolismo • Homeostasis de la glucosa • El eje enteroinsular • Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón • Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina • Alteraciones de la incretina en la DMT2 • Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas • Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagón y la liberación de la glucosa hepática • Acción e inhibición de DPP-4

La masa de células β disminuye en la DMT2 P<0.05 P<0.01 P<0.05 Delgados Obesos ND=no diabéticos; AGA=alteración de la glucosa en ayuno Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.

GLP-1 incrementa la masa de las células β en ratas Zucker Diabéticas Obesas (ZDF) Proliferación de células β Apoptosis de células β Masa de células β 30 2.5 16 P<0.05 P<0.01 2.0 12 20 1.5 P<0.001 Masa de células β (mg) Proliferación de células β (%) Apoptosis de células β (%) 8 1.0 10 4 0.5 0 0 0 Control Tratados GLP-1 Control Tratados GLP-1 Control Tratados GLP-1 • La infusión continua de GLP-1 en el tejido pancreático de ratas ZDF afecta a la masa de células β: • Expansión de 1.6-veces de la masa de células islote en comparación con los controles (P<0.01) • Incremento de 1.4-veces en el número de células que se dividieron activamente (P<0.05) • Disminución de 3.6-veces en el número de células apoptóticas en comparación con el grupo control (P<0.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408.

Farilla I, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. GLP-1 conserva la morfología y la función de las células de los islotes humanos cultivadas in Vitro Control + GLP-1 Día 1 Día 3 Día 5 • Los Islotes cultivados por 1 día mantienen su estructura esférica tridimensional • Para el día 5 : • ~15% reducción para los islotes con GLP-1 vs ~45% en los cultivos de control (P<0.01) • Las respuestas de la secreción de insulina en los cultivos con GLP-1 fueron mayores en los 3 días de la prueba (P<0.05)

GLP-1 mejora la responsividad a la glucosa en islotes humanos aislados en fresco Secreción de insulina dependiente de la glucosa Control GLP-1 Día 1 Día 3 Día 5 5 5 5 NS NS NS 4 4 4 InsulinaµU/mL/µgproteína 3 3 3 6 mMGlucosa 2 2 2 1 1 1 0 0 0 0 10 20 60 0 10 20 60 0 10 20 60 5 5 5 P<0.05 P<0.01 P<0.05 4 4 4 InsulinaµU/mL/µgproteína 3 3 3 15 mMGlucosa 2 2 2 1 1 1 0 0 0 0 10 20 60 0 10 20 60 0 10 20 60 Tiempo (min) Promedios ± DE Farilla l et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.

Racional para la inhibición de DPP-4:La vía de la incretina • Revisión de las incretinas y su función • Origen y metabolismo • Homeostasis de la glucosa • El eje enteroinsular • Insulina relacionada con los alimentos y la dinámica del glucagón • Efectos dependientes de la glucosa sobre la secreción de insulina • Alteraciones de la incretina en la DMT2 • Efecto del GLP-1 sobre las células β pancreáticas • Efectos dependientes de la glucosa sobre el glucagon y la liberación de la glucosa hepática • Acción e inhibición de DPP-4

DPP-4 es el mayor inactivador de GLP-1 DPP-4 es una proteasa omnipresente, aparentemente no esencial La inhibición de DPP-4 mejora el control glucémico al incrementar dramáticamente la longevidad de GLP-1 Impacto positivo sobre la vida media del GIP La inhibición de DPP-4 corrige la deficiencia de GLP-1 característica de la DMT2 Racional de la inhibición de DPP-4: Resumen HansotiaT, Drucker DJ. Regul Pept. 2005;128(2):125-134.

Diabetes Mellitus