Lipiidide metabolism II

1. Lipiidide metabolism II Anna Strezeva STOM II

2. Mis on ROS ja RNS • On osake mis omab vähemalt 1 paardumata elektroni • ROS on üldmõiste, mis hõlmab nii hapniku vabu Re kui ka reaktiivseid mitteradikaalilisi osakesi. • RNS on üldmõiste, mille alla kuuluvad nii lämmastikku sisaldavad vabad Rd kui ka lämmastikku sisaldavad mitteradikaalilised osakesed. • Inimkeha seisukohalt on kesksed järgmised vabad radikaalid: • Superoksiidi radikaal 02 • Hüdroksüüliradikaal OH • Lämmastikoskiidiradikaal NO • Lämmastikdioksiidi radikaal NO2 • Rasvhappe peroksüülradikaal LOO • Alkoksüülradikaal RO • Tiüülradikaal RS • Iga tekkinud vaba radikaal initsieerib teise vaba radikaali teket, põhjustades sel viisil kiirelt kulgeva ahelreaktsiooni, mis korduval hargneb. Ahelreakts.kestab seni, kuni vabad R on elimineeritud. • Vabade R-de teke on kotrollitud/reguleeritud antioksüdantse regulatsioonisüsteemi poolt, sest vabade Rde kestev liigsus on sügava oks.stressi kaudu rohkete rahukahjustuste aluseks.

3. ROS, RNS tähtsus inimkehas • Kontrollitud hulgas on vabad Rd vajalikud paljudes protsessides: fagotsütoos, prostaglandiinide ja leukotrüeenide süntees, membraansete fosfolipiidide uuenemine, signaali ülekande vahendajad, vaskulaarfunktsioonis, ksenobiootikumide muundamises/kahjutustamises jne • Vabade Rde liigsus põhjustab biomolekluide, rakude, kudede kahjustusi. Seetõttu on nende teke väga hooliklat kontrollitud antioksüdanse regulatsioonisüsteemi poolt.

4. Mis on pro-oksüdandid? • Pro-oksüdant ehk oksüdatiivne stressor on osake, mis, olles kas vaba R või tekitades vabu Re, soodustab vabaradikaaliliste protsesside teket ja kulgu. • On võimelised esile kutsuma või süvendamaoks.stressi • Inimkeha seisukohalt on peamised oks.stressorid ROS ja RNS, sest nad on nii füsioloogilise kui ka patofüsioloogilise tähtsusega ning teiste oks.stressorite toime on enamasti ROS ja/või RNS vahendatud

5. Mis on inimkeha kesksed antioksüdandid? -Antioksüdandid on ühendid, mis juba väga madalas kontsentratsioonis on suutelised takistama, vältima või likvideerima oks.stressorite kahjulikke toimeid. Prominentsed antioksüdandid inimkehas on: • Reaktiivsete osakeste püüdjad/kõrvaldajad: vitamiin E ja C, plasma albumiin, GSH, ubikinoon, karotenoidid, kusihape, bilirubiin. • Antioksüdantsed ensüümid: superoksiidi dismutaas (muundab tekkinud superoksiidi radikaali vesinikperoksiidiks) katalaas, mis lõhustab vesinikperoksiidi; glutatiooni peroksüdaas, mis koostöös glutatiooniga elimineerib tekkinud vesinikperoksiidi ja rasvhappe peroksiidi. • Preventiivsed valgulised antioksüdandid: apotransferriin, tseruloplasmiin(Fe ja Cu sidujad) • Reparatsiooni ensüümide (kõrvaldavad biomolekulis r.osakeste põhjustatud kahjustusi): DNA reparatsiooni ensüümid, metioniinsulfoksiidi reduktaas jt • Vereplasma peamised vesilahustuvad antioksüdandid: askorbiinhape, kusihape, albumiin, tseruloplasmiin, apotransferriin, laktoferriin ning lipiidlahustuvad molekulid vitamiin E, ubikinoon, vitamiin A, karotenoidid. • Rakusisesed vesilahustuvad antioksüdandid on GSH, askorbiinhape ja SOD. CAT, GPx. • Biomembraanide peamised antioksüdandid onvitamiin E, karotenoidid, ubikinoon.

6. Oks.stressi vajalikkus • Mõõdukas oksüdatiivne stress on vajalik organismi kaitsemehhanismide käivitamiseks organismis tõsisemate probleemide kõrvaldamiseks. • Inimese immuunsüsteem kasutab oks-stressi patogeenidega võitlemiseks. • Osad hapniku reaktiivsed vormid osalevad signaaliülekandes. Vabad radikaalid jt reaktiivsed osakesed on vajalikud paljudes biofunktsioonides. St on vale väita, et vabad radikaalid ning teised reaktiivsed osakesed on organismis kahjulikud. Teatud tasemeni on rakud nende vastu tolerantsed. • Normaalne/kontrollitud/limiteeritud lipiidide peroksüdatsioon on vajalik mitmete füsioloogiliste funktsioonide realiseerumiseks. (prostaglandiinide ja leukotrieenide biosüntees, membraansete fosfolipiidide uuenemine jne)

7. Oks.stressi kahjulikkus • High-grade oks.stress tingib lipiidide, valkude ja nukleiinhapete oksükahjustusi olles paljude haiguste üheks põhjuseks. Mida kestvam ja sügavam on oksüdatiivne stress, seda tõsisemalt häirub biomolekulide, rakkude, kudede talitlus. • Polükollastamata rasvhapped alluvad tugevale peroksüdatsioonile. lipiidide peroksüdatsioon põhjustab DNA oksüdatiivseid kahjustusi. • Valgud alluvad karbonüülumisele, nitroühendite jne tekkele. Sellised valgud agregeeruvad, denatureeruvad, fragmenteeruvad ja kiireneb nende lõhustumine. Vigased valgud ei suuda täita oma funktsioone (vead hormonaalsel tasemel, transportvalkude vead, rakkude interaktsiooni vead) • Nukleiinhapete puhul tekivad nukleotiidjääkide oksükahjustused, fragmenteerumised. Tekivad häired nukleiinhapete ja valkude sünteesis (Sh antioksüdantsete ensüümide sünteesis!) • Süsivesikud alluvad oksüdatsioonile ja anormaalsetele modifikatsioonidele. Häired SV metabolismis avalduvad haiguste kujul. Nt glc metabolismi defektid on aluseks rasvumisele, suhkrutõvele.

8. Miks ja millal on oks.stress seotud haiguste patogeneesi ja süvenemisega? • Biomolekulide kahjustused viivad rakkude plasmamembraani, rakusiseste membraanide ning rakuvälise maatriksi kahjustusetele. Häiruvad rakkude funktsioonid, tekivad kahjustused ja kujunevad haigused. Samuti on high-grade oks.stressil roll ka haiguste süvenemises. • Kestev ja sügav oksüdatiivne stress koos temaga seotud põletikuga on ateroskleroosi, infarkti, insuldi, Alzheimer tõve, enneaegse vananemise, neurodegeneratsiooni, diabeedi, kasvajate, katarakti, retinopaatia, reumatoidartiidi, hepatiidi ja mitmete teiste haiguste patogeneesi mehhanismi printsipiaalne komponent

9. Kuidas tekivad prostaglandiinid, leukotrieenid, tromboksaanid? • Kolm PUFA-t ehk eikosatrieenhape (DGLA), eikosatetraeenhape (arahhidoonhape) ja eikosapentaeenhape (EPA) annavad tsüklooksügenaaside toimel prostanoide (prostaglandiinid, tromboksaanid) ja lipooksügenaaside toimel annavad leukotrieene. • Nii tekivad DGLA baasil PGE1, PGE1α; AA baasil PGE2 ja PGF2α; EPA baasil PGE3 ja PGF3α • Tsüklooksügenaasrada konverteerib arahhidonaadi PG-ks ja TX-ks. Rakuvälise stiimuli toime retseptoritele aktiveerib PLA2, mis eraldab biomembraani fosfolipiididest arahhidonaati. • Tsüklooksügenaasrada algab arahhidonaadi oksüdeerumise-tsükliseerumisega rasvhappe peroksüülradikaali kaudu PGG2-ks ja siis PGH2-ks PG süntaaskompleksi (tsüklooksügenaas, COX) toimel. PGH2 on vahetu eelühend nii PG-dele kui ka TX-dele. • Lipooksügenaasrada kasutab LT-de ja HETE-de sünteesiks arahhidoonhapet ebastabiilsete vaheühendite (HPETE-de) kaudu ning lipooksügenaaside (LOX) ja peroksüdaasite toimel. • LT-de ja HETE-de teke vajab glutatiooni.

10. Prostaglandiinide ja tromboksaanide põhitoimed: • Vererõhu regulatsioon –PGI2, PGE ja PGA laiendavad veresooni ja alandavad arteriaalset vererõhku.TXA2 põhjustab veresoonte silelihaste ja neerupäsmakeste kontraktsiooni. • Hemostaasi ja vere hüübimise regulatsioon – PGI2 inhibeerivad trombotsüütide agregatsiooni ja trombide teket. TXA2 ja PGE2 soodustavad verehüübimist. • Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine Makrofaagid produtseerivad PGE2 (ka TXA2) kui lokaalseid põletikumediaatoreid. Koos histamiini, bradükiniini, LT-de ja leukotsütaarsete tsütokiinidega vahendavad nad põletikusümptomeid. Infektsioonide ja krooniliste põletike puhul on PGE2 produktsioon oluliselt tõusnud. PG-d (PGE2!) mõjutavad põletiku-eelsete tsütokiinide vabanemist. Tuumori nekroosi faktor α (TNF-α) on üks esimesi vabanevaid põletiku-eelseid tsütokiine. TNF-α aktiveerib neutrofiile, monotsüüte ja makrofaage hävitamaks bakterirakke ja kasvajarakke, stimuleerib T- ja B-rakke, initsieerib teiste põletiku-eelsete tsütokiinide (interleukiinid, IL jt) produtseerimist. • Mao sekretsiooni mõjustamine – PGE2 inhibeerib mao sekretsiooni, langetades cAMP taset mao mukoosarakkudes • Osalemine reproduktsiooniprotsessis – PGF2α ja PGE2 sünteesitakse endomeetriumis. Mõjutades kollaskeha omab PGF2α rolli gestatsiooniperioodi piisava kestvuse tagamisel. Ta stimuleerib ka emaka kontraktsiooni. Mitmed PG-d on võimelised põhjustama emakasuudme lõõgastumise. PGE2 tagab loote arterioosjuha avatuse kuni sünnini. • PG (eriti just E-klassi esindajad) stimuleerivad luukoe kasvu

11. LT-de ja HETE-de põhitoimed: • Hüperreaktiivsuse ja põletiku mediaatorid. Anafülaktilise shoki puhul toimuv kopsude silelihaste ohtlik kontraktsioon on seotud nende vahendatud ülitundlikkusega mitmete ravimite jt faktorite suhtes • Bronhide, peensoole, veresoonte silelihaste kontraktsioon • Lüsosomaalsete ensüümide vabanemise stimuleerimine • Stimuleerivad eosinofiilide ja neutrofiilide migratsiooni • T-lümfotsüütide konversioon supressor T-rakkudeks

12. Ravimite põletikku pärssiv toime • Tsüklooksogenaasrada konverteerib arahhidonaadi PG-ks ja TXks. Rakuvälise stiimuli toime retseptoritele aktiveerib PLA2, mis eraldab biomembraani fosfolipiididest arahhidonaati, mis muundub edasi kahes põhirajas. Tsüklooksügenaasrada algab arahhidonaadi oksüdeerumise-tsükliseerumisega rasvhappe peroksüülradikaali kaudu PGG2-ks ja siis PGHks PG süntaaskompleksi toimel. • Põletiku korral vabanevad mediaatorid, mille hulgas on ka eikosanoidid (eeskätte PG-d). Seetõttu PGne nimetataksegi ka põletikumediaatoriteks. • Arahhidonaadi kaskaadi kulgu pärssivad ravimid omavad põletikuvastast toimet. Mitmete steroidravimite põletikuvastane toime avaldubki peamiselt arahhidonaadi vabanemise blokeerimisena PLA2 inhibeerimise teel. • Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (aspiriin, ibuprofeen, diklofenak jne) pärsivad põletikku ja toimivad valuvaigistavalt pärssides COX-2 tööd. Seega: nad pärsivad põletikumediaatoride (prostanoidide) liigteket.

13. Ketokehad – tähtis ekstrahepaatiline kütus eritingimustes • Pikema nälgimise, suhkrutõve jne puhul on eluliselt vajalik intensiivistada just ketokehade tootmist ja kasutamist. Ketokehad muutuvad siis väga oluliseks kütuseks ekstrahepaatiliste kudede (lihaste!) jaoks, kuna: • Nälgimise, suhkrutõve jne puhul tekib koerakkudes Glc defitsiit • Ketokehade kasutamisefektiivsus ekstrahepaatilistes kudedes on otseselt sõltuv nende kontsentratsioonist veres • Vesilahustuvuse tõttu pole ketokehade transpordiks verega vaja spetsiaalseid transpordisüsteeme.

14. Ketokehade süntees • Termin “ketokehad” hõlmab atsetoatsetaati, 3-hüdroksübutüraati ja atsetooni. • Atsetoatsetaat ja 3-hüdroksübutüraat sünteesitakse maksarakkude mitokondrites atsetüül-CoAbaasil. • Esmalt kondenseeruvad atsetüül-CoA kaks molekuli atsetoatsetüül-CoA-ks, mille reaktsioon atsetüül-CoA-ga annab 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA (HMG-CoA). • HMG-CoA teket katalüüsib HMG-CoA süntaas. See on ketokehade sünteesiraja kiirust limiteeriv ensüüm, mida esineb olulistes kogustes vaid maksarakkudes. • HMG-CoA lõhustumine annab atsetoatsetaadi, millest tekib 3-hüdroksübutüraat

15. Ketokehade kasutamine • Maksas puudubCoA-transferaas, seetõttumaks ei saa kasutada ketokehi kui kütust. Ka mitokondriteta erütrotsüütidel puudub see võimalus • Ekstrahepaatilised koed oksüdeerivad efektiivselt atsetoatsetaati ja 3-hüdroksübutüraati. Atsetoatsetaat aktiveerub suktsinüül-CoA osalusel atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub kaheks atsetüül-CoA molekuliks. Atsetüül-CoA lõhustumine TKT-s annabki vajatava ATP