Hypoxiesensitive [ 18 F]-Fmiso PET – Bildgebung zur biologisch adaptiven Bestrahlungsplanung

1. zunehmende Diffusionszeit SCCNij 57 SCCNij 51 Danksagung Einleitung Material und Methoden Literatur Schlussfolgerungen Ergebnisse Perfusion J. Kaanders, UMC Nijmegen SCCNij 78 A[Bq/cc] Hypoxie 1 mm Hypoxie / Nekrose t [min] Abb. 5: Links: histologische Markierung von Tumorgewebe mit Pimonidazol (grün: Hypoxie, blau: Proliferation, rot: Blutgefäße). Rechts: Zeit-Aktivitäts-Kurven aus entsprechenden Bereichen: gemessene Aktivitätswerte und Modellkurven. Das vorgestellte kinetische Modell erlaubt eine zuverlässige Beschreibung von gemessenen Fmiso-ZAK, sowie eine Einteilung der Patienten in verschiedene Gewebestrukturtypen. Die enge Korrelation der Modell-parameter bzw. Kurventypen mit dem beobachteten Therapieergebnis weist auf einen prognostischen Wert der kinetischen Analyse hin. Diese Form der kinetischen Analyse könnte die Grundlage für eine gezielte Auswahl von Patienten liefern, die maximal von einem individuellen, adaptiven Therapieansatz profitieren. O2 FDG Fmiso (4h p.i.) Abb. 3: links: Schnitt durch ein FDG-PET eines HNO-Patienten. rechts: Fmiso-PET 4h nach Injektion des Tracers [1] J.S. Rasey, et al. Quantifying regional hypoxia in human tumours with Positron Emission Tomography of [18F]-Fluoro-misonidazole: A pretherapy study of 37 patients. IJROBP 1996, 36(2): 417-428. [2] A.S.E. Ljungkvist, et al. Vascular archi-tecture, hypoxia, and proliferation in first-generation xenografts of human head-and-neck squamous cell car-cinomas. IJROBP 2002, 54(1): 215-228. [3] H.L.K. Janssen, et al. HIF-1A, pimonidazole, and iododeoxyuridine to estimate hypoxia and perfusion in human head-and-neck tumours. IJROBP 2002, 54(5):1537-1549. k1 k3 k2 Dieses Projekt wurde finanziert von fortüne (Projekt Nr. 1161-0-0) und von der Deutschen Forschungs-gemeinschaft (Projekt Nr. AL 877/1-1). Abb. 4: Schematische Darstellung des kinetischen Modells. Cin(t): Input-Funktion, Fmiso Konzentration im Blut. Cdiff(t): diffusives Compartment. Cakk(t): Fmiso akkumulierendes Compartment. D. Thorwarth1, S.-M. Eschmann2, F. Paulsen3 und M. Alber1 1 Sektion für Biomedizinische Physik, Klinik für Radioonkologie 2 Abteilung für Nuklearmedizin, Radiologische Klinik 3 Abteilung für Strahlentherapie, Klinik für Radioonkologie Hypoxiesensitive [18F]-Fmiso PET – Bildgebung zur biologisch adaptiven Bestrahlungsplanung Tumorhypoxie führt zu einer Verringerung der Sensitivität gegenüber Strahlentherapie. Biologisch adaptive Therapieansätze erscheinen daher viel versprechend und notwendig. A C Abb. 1: Überlebensrate von Patienten mit hypoxischen im Vergleich zu Patienten mit nicht hypoxischen Tumoren. Brizel et al. 1999 B D Abb. 7: Graphische Darstellung der Modellparmeter für vier HNO-Patienten. (A), (B): Tumoren sind gut perfundiert. (C), (D): Große hypoxisch/nekrotische Volumnanteile. war nur moderate oder keine Hypoxie im Tumorvolumen zu erkennen (vgl. Abb. 7 (A) und (B)). Patienten hingegen, die große Volumina mit stark hypoxischem oder nekrotischem Tumorgewebe besaßen, erhielten in sieben von acht Fällen innerhalb eines Jahres ein Lokalrezidiv. Die Modellparameter dieser Gruppe zeigten oft nur kleine Perfusionswerte bei gleichzeitig hohen hypoxischen Konzentrationen. Beispiele hierfür sind in Abb. 7, (C) und (D) zu sehen. NO2 R-NO2 R-NO2 • O2• N N 18F OH R-NHOH R-NO [18F]Fluoromiso-nidazol (Fmiso) Bindung an Makromoleküle Abb. 2: Strukturformel und Wirkungsmechanismus von [18F]-Fmiso (R-NO2) Für eine Gruppe von bislang 14 HNO-Patienten wurde eine kinetische Analyse der Fmiso-ZAK durchgeführt. Zwei der fünf Modellparameter ermöglichen eine Zuordnung des Tumors in die drei verschiedenen Gewebestrukturtypen: Perfusion, Hypoxie und Nekrose. Die graphische Auftragung der beiden relevanten Parameter, Perfusion und Konzentration der Hypoxie im Tumor, lässt erkennen, welche Tumorstruktur beim einzelnen Patienten vorliegt (vgl. Abb. 6 und 7). [18F]-Fmiso ist ein hypoxiesensitiver Tracer für die Posi-tronen-Emissions-Tomographie (PET). In Gewebearealen mit sehr geringem Sauerstoffpartialdruck (pO2 ≤ 10 mmHg) wird Fmiso selektiv angereichtert. In der vorliegenden Studie wurden Fmiso-PET Unter-suchungen über einen Zeitraum von vier Stunden dynamisch durchgeführt. Zur Analyse der sich erge-benden Zeit-Aktivitäts-Kurven (ZAK) erwies sich das publizierte SUV-basierte Hypoxiekriterium [1] als nicht zuverlässig. Vielmehr entscheidend ist der zeitliche Verlauf der Fmiso-Aufnahme im Gewebe. Zur Analyse der ZAK wurde ein kinetisches Modell entwickelt, das auf den Erkenntnissen immunohistochemischer Studien [2,3] auf-baut. Eine Eigenschaft des Modells ist es, große Diffusionslängen zwischen Blutgefäßen und hypoxi-schen Bereichen abzubilden. Die resultierenden Modell-parameter erlauben dann eine voxelweise Quantifizierung der Hypoxie im Tumor. Tab. 1: Ansprechverhalten der ersten 14 analysierten Patienten auf die Strahlentherapie P2 - Perfusion P1 - Konzentration der Hypoxie Perfusion Hyopxie Hypoxie/Nekrose Abb. 6: Oben: Graphische Darstellung der Modellparameter für ca. 2500 Tumorvoxel eines Patienten. Unten: Zuordnung der Modellkurven zu den verschiedenen Parameterbereichen. Die Auswertung der ersten 14 HNO-Patienten mit dieser Methode zeigte eine starke Korrelation der Modell-parameter mit dem Ansprechverhalten dieser Patienten auf die Strahlentherapie. Patienten, die vor der Bestrahlung Zeit-Aktivitäts-Kurven zeigten, die auf einen gut perfundierten und wenig hypoxischen Tumor hinwiesen, sprachen im Allgemeinen sehr gut auf die Bestrahlung an. Einer von sechs Patienten aus dieser Gruppe erlitt innerhalb eines Jahres ein Lokalrezidiv. Die Modellparameter für dieses Patientenkollektiv wiesen vorwiegend große Perfusionswerte auf. Darüber hinaus Aus diesem fortüne-Projekt ging ein DFG-Forschungsprojekt mit einem Fördervolumen von 250.000 € hervor.