REC. ALDOST.

1. CORTICALE SURRENALE REC. ALDOST. SOMMINISTRAZIONE TERAPEUTICA CORTISOLO + GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST. CARDIO-VASC. EFF. ANTIINFIAMMATORIO EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI FISIOLOGICI EFFETTI TERAPEUTICI + + + + REC. UNICO REC. UNICO GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’ +

2. GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI EFFETTI FARMACOLOGICI 1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE 2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE 3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE CELLULE BERSAGLIO AZIONI MACROFAGI E MONOCITI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) - STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI CELLULE ENDOTELIALI - INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1 - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) BASOFILI E MASTOCITI - INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA FIBROBLASTI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE LINFOCITI - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE GRANULOCITI - INIBIZIONE PLA2 MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE - STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA

3. GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA Citoplasma S S S S S CBP CBP - Lipocortina- Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti HSP 70 HSP 70 GR GR GR GR HSP 90 HSP 90 Nucleo Gene GRE GRE mRNA PROTEINA

4. GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA Citoplasma S S S S S CBP CBP AP-1(NF-kB) AP-1 (NF-kB) - Citochine- Proteine di adesione leucocitaria HSP 70 HSP 70 GR GR GR GR HSP 90 HSP 90 Nucleo Gene GRE GRE mRNA PROTEINA X

5. GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)

6. GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)- IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO

7. Nessun trattamento Terapia cronica con glucocorticoidi Θ IPOFISI + ACTH  Θ IPOFISI S ACTH  Sospensione brusca della terapia Insufficienza surrenalica acuta Cortisolo ematico  S GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA Glucocorticoidi ematici

8. GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)- IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO

9. GLUCOCORTICOIDI ? REC. ALDOSTERONE EFF. CATECOLAMINE + + RITENZIONE Na+ e H2O VASOCOSTRIZIONE IPERTENSIONE GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA

10. - Ac. glicirrizico LUME TUBULARE SPAZIO INTERSTIZIALE 11- OH steroido deidrogenasi CORTISONE CORTISOLO ALDOSTERONE NON SI LEGA AL REC. ALDOSTERONE   REC. ALDOSTERONE   H2O H2O H2O Na+ Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ H+ H+ GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E

11. EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA • LINFOCITI • EOSINOFILI • MONOCITI • BASOFILI • POLIMORFONUCLEATI • GLOBULI ROSSI

12. RIDUZIONE ASSORBIMENTO DEL Ca2+ AUMENTO ESCREZIONE DEL Ca2+ GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO GLUCOCORTICOIDI RENE INTESTINO RIDUZIONE CALCEMIA AUMENTO PARATORMONE AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI OSTEOPOROSI

13. GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso Faccia a “luna piena” Accumulo di grasso a livello addominale Magrezza degli arti superiori e inferiori

14. MIOPATIA STEROIDEA RID. DELLA MASSA MUSCOLARE GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO GLUCOCORTICOIDI RID. UPTAKE DEL GLUCOSIO AUM. CATABOLISMO PROTEICO IPOKALIEMIA MECC. DA CHIARIRE ASTENIA

15. PSICOSI AUMENTO APPETITO DEPRESSIONE IRREQUITEZZA EUFORIA GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC GLUCOCORTICOIDI EFFETTI DIRETTI EFFETTI INDIRETTI ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C. MENO FREQUENTI

16. PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI TERAPIA SOSTITUTIVA INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA INSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA MALATTIE REUMATICHE MALATTIE RENALI MALATTIE ALLERGICHE ASMA BRONCHIALE MALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria) TRAPIANTI D’ORGANO MALATTIE CUTANEE NEOPLASIE LINFOMA DI HODGKIN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE ALTRO TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI

17. RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’ • Si manifesta in malattie infiammatorie croniche • Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi • Raramente è assoluta, più spesso è relativa • Ha implicazioni cliniche • Meccanismi non ancora chiari

18. 3 1 2 S S S S HSP 70 HSP 70 GR GR GR GR HSP 90 HSP 90 GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA Citoplasma Nucleo Gene GRE GRE +/- mRNA +/- Antagonismo NF-kB e AP-1 SINTESI PROTEICA 1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK)3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1

19. JNK p38 Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn Cellule epiteliali intestinali difettose ? AP-1 NFkB + - - - - GR - - Aumento TNF-alfa Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16:1832-34 (modificata)

20. Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468