Chemioterapia

1. Chemioterapia • Insieme dottrinale e metodologico volto alla ricerca di sostanze chimiche artificiali e naturali dotate di tossicità selettiva nei confronti di cellule procariotiche od eucariotiche responsabili di infezioni, infestazioni, neoplasie o disordini immunologici. (P. Ehrlich, 1910)

2. IN FUNZIONE DEI DIVERSI BERSAGLI SI DISTINGUONO TRE SETTORI DELLA CHEMIOTERAPIA: • 1) ANTIMICROBICA (ETIOTROPA) • 2) ANTIBLASTICA • 3) IMMUNOMODULANTE • Dall'introduzione dei primi agenti chemioterapici (1935) la mortalità per malattie infettive e parassitarie si è ridotta drasticamente.

3. Malattie infettive e parassitarie del mondo industrializzato sulfanilamide 160 clorochina benzilpenicillina 140 streptomicina 120 eritromicina mortalità/100.000 abitanti 100 80 ampicillina cefalotina 60 aztreonam imipenem 40 aciclovir ceftriaxone 20 cefpiroma ? 0 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 anno Mortalità per malattie infettive e parassitarie nel mondo industrializzato

4. . Nature © Macmillan Publishers Ltd 2000 Registered No. 785998 England. The ten leading causes of death in the United States in 1900 and 1997 (M.L. Cohen, Nature, August 2000)

5. Factors influencing the decrease in infectious diseases in the twentieth century. M.L. Cohen, Nature, August 2000

6. Factors leading to the emergence of infectious diseases M.L. Cohen, Nature, August 2000

7. Chemioterapia antimicrobica • Chemioterapici: farmaci ottenuti per sintesi chimica (es. sulfamidici) • Antibiotici: farmaci di origine naturale o semisintetica prodotti come metaboliti secondari da varie specie di microrganismi, funghi ed attinomiceti capaci di inibire la crescita di (batteriostatici) o di uccidere (battericidi) altri microrganismi (anche farmaci la cui struttura è simile a quelli naturali, ma di origine totalmente sintetica)

8. Chemioterapia • Poiché il "target" della terapia chemioterapica antimicrobica è l'agente etiologico della malattia infettiva (batterio, virus, protozoo, micete o elminta) i farmaci usati a questo scopo sono "selettivi" e ben si applica a queste molecole il concetto di "tossicità selettiva" (Paul Erlich)

9. Differenze molecolari tra cellule pro- ed eucariote e possibili bersagli della terapia antimicrobica

11. Meccanismo d’azione dei principali antimicrobici

12. Meccanismo d’azione dei principali antimicrobici

13. Meccanismo d’azione dei principali antimicrobici

14. Sulfamidici (1935) e Trimetoprim (1962) NH2 SO2NH2

15. Streptococco pyrogenes, streptococco pneumoniae, chlamydiae, shigelle* *molti ceppi di Shigelle sono resistenti Spettro antimicrobico dei sulfamidici in associazione con trimetoprim Salmonella typhi Pneumocystis carinii Nell’uso clinico in molte infezioni del tratto urogenitale, otiti, bronchiti, sinusiti e polmoniti Spettro antimicrobico dei sulfamidici

16. Effetti collaterali • Sulfamidici: cristalluria, nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità (cute), anemia emolitica (0.05%), agranulocitosi. • Trimetoprim + sulfametossazolo: nausea, vomito, stomatite, glossite,reazioni di ipersensibilità (cute).

18. Penicilline (1940) e cefalosporine (1962) Penicillium notatum ed altri ascomiceti Cephalosporium acremonium ed altri funghi

19. Penicilline (1940) e cefalosporine (1962)

20. Penicillina G (benzilpenicillina) Emivita 0.5 h, acidolabile Cloxacillina,Dicloxacillina,Meticillina, Oxacillina Emivita 0.5/1 h, Acidostabili Penicilline ad ampio spettro più attive sui G (–) (Ampicillina, Amoxicillina) Emivita 1h, acidostabili, meno resistenti alle ß-lattamasi (eventuale associazione con acido clavulanico) Cocchi G (+/-) (pneumococco, meningococco, streptococco ß-emolitico, stafilococchi non ß-lattamasi produttori) Spirochete (treponema, leptospirosi), Actinomiceti Stafilococchi produttori di ß-lattamasi (penicillinasi) (Bacilli G (-) Haemophylus influenzae, coli e coliformi, Escherichia coli, Salmonelle, shigelle*), enterococchi *molti ceppi di Shigelle sono resistenti Spettro antimicrobico dei derivati penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico)

21. Monobattami (solo anello ß-lattame) Aztreonam (solo parenterale) Carbapenemi (Imipenem) in associazione con cilastatin (inibitore deidropeptidasi renali) Molto costosa!!! Attivi solo contro i G(-) aerobi (Escherichia coli, Proteus ) Spettro d’azione molto ampio G (+/-) ed anaerobi) Spettro antimicrobico dei derivati penicillanici (ac. 6-aminopenicillanico)

22. Cefalotina (poco stabili, emivita breve) Cefuroxima, Cefacloro (più stabili alla ß-lattamasi) emivita da 1 a 4h (tra le più usate nelle infezioni non nosocomiali, ben assorbite p.o., ampia distribuzione) Ceftriaxone (emivita fino a 8h, somministrazione parenterale) Cocchi G (+) (non enterococchi), Bacilli G (-) E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus più ampio spettro, molti bacilli G (-) e cocchi G (+) più attive sui G (-) (Bacilli: pseudomonas, Proteus), meno su G (+) Spettro antimicrobico dei derivati cefamici (ac. 7-aminocefalosporanico)

23. Effetti collaterali • Nausea, anoressia, diarrea (comuni per somministrazioni orali); • Stomatiti e glossiti; • Ipersensibilità e manifestazioni allergiche con rashes cutanei, dermatiti, fino a shock anafilattico. Le penicilline e i loro prodotti catabolici possono legarsi alle proteine e funzionare da apteni, stimolando la formazione di anticorpi. Allergia crociata tra penicilline e cefalosporine.

25. Efficacia clinica di un farmaco CHEMIOTERAPICO • a) Tipo di meccanismo d'azione • b) Distribuzione agente antimicrobico nella sede di infezione • c) Raggiungimento di concentrazioni efficaci (>MIC) per tempi adeguati • d) Acquisita resistenza delle specie microbiche farmaco-sensibili

27. chemiosensibilità Patogeno Farmaco chemioresistenza difesa tossicità infezione farmacocinetica Ospite

28. Meccanismi di sviluppo della “resistenza” ai farmaci antimicrobici • Uso improprio dei farmaci in medicina umana e veterinaria; • Uso improprio di farmaci per scopi non terapeutici.

29. Uso improprio di farmaci antimicrobici in medicina umana e veterinaria • Antibiotico inadeguato; • Dose inefficace (<MIC) o scarsamente efficace (= MIC); • Durata della terapia non congrua con l’abbattimento della popolazione patogena; • Uso di antimicrobico in assenza di elementi clinici e/o epidemiologici di infezione; • Uso di antimicrobici in profilassi in quelle condizioni in cui non ne è documentata l’efficacia.

31. Uso improprio di farmaci antimicrobici per scopi non terapeutici

32. Antibiotic resistance spread in food • Nutritive and therapeutic treatment of farm animals with antibiotics, amounting to half of the world's antibiotic output, has selected for resistant bacteria that may contaminate the food produced. Antibiotic-resistant enterococci and staphylococci from animals are found in food when they survive the production processes, as in raw cured sausages and raw milk cheeses. The broad host ranges of some plasmids and the action of transposons in many bacteria allow antibiotic-resistance genes to be communicated by conjugation between different species and genera. A multi-antibiotic resistance plasmid from a lactococcus found in cheese provides a historical record of such events……. • When analysed in 1991 and 1995, this cheese brand had also contained different enterococci resistant to tetracycline, chloramphenicol, gentamycin, penicillin, erythromycin, lincomycin and vancomycin • This cheese was the source of a Listeria monocytogenes epidemic in 20 patients in 19955……….. • To preserve the life-saving potential of antibiotics, the spread of resistance genes at all levels must be stopped. Distribution routes like those between animals, food and consumers have to be interrupted. In this example, it could be achieved by using pasteurized milk for cheese making. The situation might also be helped by stopping the inappropriate use of the selective antibiotics in animal husbandry…… • VINCENT PERRETEN, FRANZISKA SCHWARZ, LUANA CRESTA, MARIANNE BOEGLIN, GOTTFRIED DASEN & MICHAEL TEUBER Laboratory of Food Microbiology, Department of Food Science, Swiss Federal Institute of Technology, ETH-Zentrum, CH8092 Zurich, Switzerland e-mail: teuber@ilw.agrl.ethz.chNature389, 801 - 802 (1997)

35. β-lattamine, aminoglicosidi, Tetracicline β-lattamine,sulfamidici, macrolidi

36. MECCANISMI DI CHEMIORESISTENZA BATTERICA • MODIFICA DEL BERSAGLIO • Betalattamine • Macrolidi • Cotrimoxazolo (trimetoprim + sulfametoxazolo) • Glicopeptidi • Fluorochinoloni • RIDOTTA PERMEABILITA’(porine,efflusso) • Fluorochinoloni • Betalattamine • Macrolidi • Tetracicline • Aminoglucosidi • Cotrimoxazolo • INATTIVAZIONE ENZIMATICA • Betalattamine • Amminoglucosidi • Macrolidi

37. HL-penicillino-resistenza:alto livello LL- penicillino-resistenza:basso livello Evoluzione della penicillino-resistenza in S. pneumoniae Paesi diversi, diversa incidenza Korea ANSORP Japan ANSORP 100 90 80 ( F ) Alexander 75 ( SP ) Alexander 80 70 53 60 USA Alexander 51 % ceppi resistenti 50 ( I ) IEO, SEMPRE, PROTEKT 40 32 30 10,5 15,1 20 11,6 10,2 10 0 2002 1999 2000 2001 2000 2000 2000 2000 2000 Anno Studio PROTEKT, 2000; Schito, Debbia and Marchese, JAC, 2000; Marchese, Schito et al., MDR, 2001; Schito et al., GIMMOC, 2002

40. Chemioprofilassi antimicrobica preoperatoria in chirurgia • Fattori di prevenzione delle infezioni secondarie da intervento chirurgico: • Tecnica operatoria; • Selezione del paziente; • Immunocompetenza dell’ospite; • Entità contaminazione batterica nel campo operatorio; • Adeguati livelli tissutali di antimicrobici (>MIC) attivi nei confronti di agenti batterici più frequentemente responsabili di infezione delle ferite operatorie per ciascun tipo di intervento chirurgico.

41. Tipo di chirurgia Otorinolaringoiatra Gastrica Colorettale Urologica Ginecologica Ortopedica Infezione % Ferita a distanza 10 10 17 30 23 47 12 37 8 25 10 10 Rischio di complicanze infettive in funzione del tipo di chirurgia

42. Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia • Rischio di infezione >5% • Estrema gravità delle complicanze • Pazienti immunodepressi Perchè…..

43. Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia • Largo spettro; • Bassa tossicità ed alta tollerabilità; • Parametri farmacocinetici favorevoli (alta penetrabilità nei tessuti, lunga emivita); • Battericida dose-dipendente; ……….con quale farmaco ideale.

44. Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia • Somministrazione subito prima dell’intervento (1 h). …………e quando…..

45. Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia