1. PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 14 ottobre 2009

2. Chemioterapia: uso di composti chimici sintetici o semisintetici per distruggere selettivamente parassiti od organismi patogeni e anche cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale, senza intaccare le funzioni vitali dell'ospite (nei limiti del possibile). DEFINIZIONE

5. OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA TERAPIA PRIMARIA L’impiego di un farmaco o di una associazione di farmaci ad intento radicale (remissione del tumore e guarigione del paziente) TERAPIA PALLIATIVA La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia senza possibilità di radicalizzare la malattia oncologica

6. OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA TERAPIA NEOADIUVANTE e ADIUVANTE I chemioterapici vengono utilizzati in associazione con la radioterapia o la terapia chirurgica per aumentare le probabilità di remissione pre-operatoria (neoadiuvante), post-operatoria (adiuvante) I LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia. II, III, ecc… LINEA METASTATICA Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria. 6

7. EFFETTI COLLATERALI

8. EFFETTI COLLATERALI • MIELODEPRESSIONE • NAUSEA • VOMITO • DIARREA • FEBBRE • STOMATITE • … • MA CI SONO DEI RIMEDI!!! • Fattori di crescita • Antiemetici • Antidiarroici • Antipiretici • Colluttori • …

9. EFFETTI COLLATERALI Midollo ematopoietico Leucopenia, trombocitopenia e anemia Nadir: tipicamente 7-14 giorni dopo il trattamento. Causata da tutti i chemioterapici tranne trattamenti ormonali, Ab, inibitori dei recettori EGFR ed antivascolare bevacizumab. Mucosa del tratto gastro-intestinale Nausea e vomito, diarrea, mucositi Follicoli piliferi Alopecia Questi effetti tossici sono di solito reversibili

10. Classificazione NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0

11. CHEMIORESISTENZA 11

12. FARMACOCINETICA e FARMACODINAMICA • FARMACOCINETICA: • Relazione tra la concentrazione plasmatica • di una farmaco e il tempo • Valutazione di: assorbimento, distribuzione, • metabolismo, escrezione • “What the body does to the drug” • FARMACODINAMICA: • Relazione tra concentrazione plasmatica del • farmaco e i suoi effetti sull’organismo e malattia • “What the drug does to the body” 12

13. EFFETTI SUI TESSUTI LEUCOCITI E TROMBOCITI NORMALITA’ RISCHIO NUMERO CELLULE TUMORE EVIDENZA CLINICA CHEMIORESISTENZA CHEMIOSENSIBILITA’ GUARIGIONE TEMPO 13 TRATTAMENTI

14. RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI • Fisiologica • Grosso volume tumorale • (aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco) • Farmacologica • Scarso assorbimento • Dose inadeguata • Schema di trattamento(sequenza dei farmaci) • Santuari farmacologici(diminuita Cxt al sito bersaglio) • Cellulare • Intrinseca • Acquisita • Transitoria • Permanente

15. RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI • INTRISECA (o primaria) • caratteristiche del tumore (mutazione, assenza del recettore..) • caratteristiche del paziente: • - fattori genetici • - fattori ambientali (fumo) • ACQUISITA (insorge durante il trattamento con il chemioterapico) • specificaper un singolo agente farmacologico o per agenti farmacologici che interagiscono tutti con lo stesso target cellulare • generale (MULTI DRUG RESISTANCE) • la cellula diventa resistente a numerosi chemioterapici, anche se contraddistinti da meccanismi d’ azione diversi

16. Decreased uptake active Sequestration P-450’s Altered metabolism Decreased activation Increased detoxification GSH/GST’s UDP-GT Topoisomerases Mutated target Passive ? Microtubules Meccanismi di resistenza cellulare Increased Efflux

17. Principi generali per le associazioni di chemioterapici • efficacia contro il tipo tumorale trattato • meccanismo d’ azione differente • effetto sinergico • resistenza con meccanismi diversi • tossicità in tessuti e organi differenti ASSOCIAZIONI di più FARMACI

18. Nuove frontiere… • Identificare terapia paziente specifica • screening molecolare predittivo • terapia personalizzata (età, PS, comorbidità, effetti collaterali accettabili per paziente… • associazione con farmaci biologici

19. ASPETTI PRATICI • Calcolo della dose • Preparazione del farmaco • Vie di somministrazione • Rischi immediati

20. Calcolo della dose • Peso • Clearance della creatinina • Peso e Altezza  Sup. corporea • Dosaggio fisso • Dose INTESITY (dose/pz) • Dose DENSITY (dose/pz/tempo)

21. Preparazione del farmaco • Ambiente protetto • DPI • Evitare dispersione

22. Vie di somministrazione • Endovenosa periferica • Endovenosa centrale • Endovenosa continua • Orale • Intraperitoneale • Intraepatica (locale) • Intratecale

23. Rischi immediati • Reazioni da ipersensibilità • Stravaso del farmaco

24. Stravaso

25. CLASSIFICAZIONE NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics

26. Esempi… G2 PHASE SPECIFIC Bleomycin M PHASE SPECIFIC (antimitotic) vincristine vinblastine paclitaxel vinorelbina docetaxel SPHASE SPECIFIC Antimetabolites Hydroxyurea Podophyllotoxin Campotecine Check point G1/S p53 apoptosis drug resistance NON PHASE SPECIFIC Alkylating agents Alkylating related agents Intercalating Antibiotics

27. NON FASE SPECIFICI 27

28. I. Mostarde Azotate • Ciclofosfamide (Endoxan) • Ifosfamide (Holoxan) • Clorambucile (Leukeran) • Melfalan (Alkeran)

29. Ciclofosfamide (Endoxan) • Indicazioni • Carcinoma mammella (CMF) • Malattie linfoproliferative • Tossicità (metabolismo epatico e renale) • Mielotossicità • G.I.:nausea, vomito, diarrea • Cistite emorragica (MESNA-antidoto) • Infertilità: azoospermia, amenorrea • Alopecia

30. Ifosfamide (Holoxan) • Indicazioni: • carcinoma mammario • malattie linfoproliferative (linfomi/leucemie) • sarcomi • T. uro-ginecologici (testicolo, ovaio, endometrio) • Tossicità (metabolismo epatico e renale): • Neurotossicità: sonnolenza, vertigini, atassia, coma • Vd. Ciclofosfamide

31. II. Composti del Platino • Meccanismo d’azione:attivati a composti carichi positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente carichi del DNA • Esempi: • Cisplatino • Carboplatino • Ossaliplatino

32. Cisplatino (CDDP) • Indicazioni: • neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC) • tumori testa collo • ca ovarico e testicolare avanzato • Tossicità • Mielosoppresione • Insufficienza renale: idratazione adeguata • Neuropatia • Ototossicità

33. Carboplatino (CBDCA) • Indcazioni • In sostituzione a CDDP se FUNZIONALITA’ RENALE ai LIMITI • Tossicità • Mielosoppressione

34. Oxaliplatino (Eloxatin) • Indicazioni: • carcinoma colorettale metastatico • Tossicità: • Neuropatia sensoriale periferica (intensa al freddo!!!); • Mielosoppressione; • Nausea, vomito, diarrea;

35. III. Antibiotici • Meccanismo d’azione:composti policiclici, si intercalano tra le basi, impedendo la trascrizione • Esempi: • Antracicline • Doxorubicina • Epirubicina (analogo) • Daunorubicina (analogo)

36. Doxorubicina (Adriablastina) • Metabolismo (epatico e renale): • Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine • Tossicità: • Mielotossicità; • Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a dosi cumulative > 550 mg/m2 • Alopecia (100%) • Nausea, vomito, stomatite • Agente vescicolante

37. FASE SPECIFICI

38. Fase S: • PRINCIPIO:inibitori enzimatici • ESEMPI: • Analoghi dei folati: Methotrexate, Pemtrexed • Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina, Leucovorina, Citarabina • Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina • Inibitori della reduttasi dei ribonucleotidi:Gemcitabina, Idrossiurea

39. MTX Pemetrexed 5-FU

40. Methotrexate • Meccanismo d’azione: inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR) e formazione di a. tetraidrofolico (THFA), bloccando la sintesi di purine. • Indicazioni • Carcinoma mammella (CMF) • Leucemie linfatiche acute (intratecale) • Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche

41. Methotrexate • Tossicità: • Mielosoppressione • Stomatite • Diarrea • Irritazione oculare • Alterazione funzionalità renale • Interazioni: Leucovirina: previene effetti citotossici nei tessuti sani (1 mg Leucovirina per mg MTX)

42. 5-Fluorouracile (5-FU) • Meccanismo d’azione: inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente deficit nella biosintesi delle purine • Indicazioni • GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI),stomaco, pancreas • Carcinoma mammella • Tossicità • Mielosopressione • Stomatiti • Diarrea • Irritazione oculare

43. Capecitabina (Xeloda) • Meccanismo: somministrata per os, viene convertita in 5-FU • Tossicità: • Mucosite • Diarrea • Nausea, vomito • S. mano-piede

44. Pemetrexed (Alimta) • Meccanismo d’azione:inibizione THFR e TS (Resistenza!!!) • Indicazioni: • Mesotelioma maligno! (in associazione con ccdp-l’unico schema riconosciuto); • NSCLC non suqamocellulari!; • Tossicità (mite) • Mielosoppressione • Nausea, vomito • Costipazione

45. Inibitori Ribonucleodide Reduttasi • Gemcitabina • Idrossiurea

46. Gemcitabina • Meccanismo d’azione:inibizione ribonucleotide reduttasi • Indicazioni: • Carcinoma vescica • NSCLC (CDDP/Gem) • Carcinoma mammella • Carcinoma ovaio

47. Gemcitabina • Tossicità: • Mielosoppressione (piastrinopenia!!!) • Nausea e Vomito • Sindrome simil influenzale • Innalzamento indici funzionalità epatica • Eritema cutaneo • Edema mani e piedi • Dispnea lieve

48. Inibitori delle Topoisomerasi

49. Irinotecan (Campto) • Indicazioni:carcinoma colon-retto (FOLFIRI) • Meccanismo:inibizione topoisomerasiI • Tossicità • Mielosoppressione • Diarrea tardiva • Nausea, Vomito • Aumento sudorazione e salivazione • Alopecia

50. Etoposide (Vepesid) • Indicazioni: • Tumore testicolo non seminoma • SCLC • Leucemie mielocitica e monomielocitica • Meccanismo d’azione:inibitore della topoisomerasiII • Tossicità: • Mielotossicità • Alopecia • Nausea e vomito