Genetizácia medicíny 21. storočia

1. ZLEPŠENIE ZDRAVOTNÉHO STAVU POPULÁCIE, PREDĹŽENIE ŽIVOTA, SPOMALENIE PROCESOV STARNUTIA, PREDIKCIA A PREVENCIA CHORÔB SA STANÚ HLAVNÝM ZAMERANÍM GENETIKY 21. STOROČIA. JEJ POTENCIÁL NA NAPLNENIE TÝCHTO CIEĽOV JE PRAVDEPODOBNE VÄČŠÍ AKO TUŠÍME. r. 1915 r. 1866 A A a Aa Aa a Aa Aa STRUČNÁ HISTÓRIA GENETIKY 1866: Za zakladateľa genetiky sa považuje moravský mních Gregor Mendel, ktorý v roku 1866 zverejnil výsledky pozorovania kríženia odrôd hrachu a kvantitatívnych pomerov, akými sa prenášajú dedičné znaky. Práca však takmer 40 rokov zostala nepovšimnutá. 1900: Hugo de Vries – holandský botanik pri štúdiu vzniku ,,vrodených mutácii“, zaviedol pojem „pangén“ ako dedičnej jednotky a znovu objavil, v zhode s pozorovaniami Mendela, platnosť štatistických vzťahov pri prenose znakov na potomstvo. V tom istom období pomenoval dánsky botaník Wilhem Johannsen nematerializovanú jednotku dedičnej informácie pojmom gén (odvodené zrejme od pojmov genus, genesis). 1915: Thomas Morgan konštatuje, že gény pre navzájom viazané znaky sa zväčša nachádzajú na rovnakom páre chromozómov. Prekríženie chromozómov počas meiózy môže viesť k prerušeniu väzby medzi génmi. Morgan mapuje umiestnenie génov na chromozómoch a stáva sa zakladateľom klasickej genetiky. 1953: J. Watson a J. Crick navrhujú model štruktúry DNA, v ktorom vlákna dvojzávitnice sú udržiavané spolu vodíkovými mostíkmi medzi adenínom a tymínom ako aj guanínom a cytozínom. 1956: Tjio a Levan definitívne stanovujú počet chromozómov buniek človeka na 46. 1959 a 60-té roky: V genetike sa zisťuje, že zmena počtu chromozómov vedie k závažným patológiam – Downov syndróm (tri choromozómy 21), Edwardsov syndróm (tri chromozómy 18), Patauov syndróm (tri chromozómy 13), Turnerov syndróm (iba 45 chromozómov, prítomný iba 1 X chromozóm). 1966: Po dlhoročnom úsilí viacerých výskumných tímov je dešifrovaná podstata genetického kódu, ktorý je tvorený tromi nukleotidmi, kódujúcimi 1 AMK. Okrem AMK kodónov existuje iniciačný kodón a stop kodóny. Zaujímavé, niektoré AMK majú viac kodónov (arginín 6), iné menej (tryptofán 1 kodón). 1977: Maxam a Gilbert, Sanger a kolektív publikujú metódy na zistenie poradia nukleotidov v DNA – princípy sekvenčnej analýzy. 1990: Vzniká dohoda medzi viacerými štátmi s cieľom urýchliť výskum genómu človeka a združenie HUGO (Human Genome Organisation). Projekt výskumu genómu (HGP – Human Genome Project) mal identifikovať a zmapovať gény, určiť ich štruktúru, funkciu a zmeny pri patologických stavoch. Formuje sa GENOMIKA ako biologická disciplína, ako sféra biologického poznania, ktorá sa zaoberá zložením a štruktúrou genetickej informácie (genómom). 2000: Bola ukončená prvá fáza HGP a v roku 2004 bol projekt úplne dokončený s tým, že v genóme zostavajú nedostatočne objasnené vysoko repetitívne a kondenzované oblasti heterochromatínu. 1. generácia A a Genetizácia medicíny 21. storočia A AA Aa a Aa aa 2. generácia A a dominantný recesívny prevzaté Clark (citácia č.1) r. 1953 ČO SA SKRÝVA ZA POJMAMI GENÓM – genetická informácia obsiahnutá v DNA každého individuálneho organizmu TRANSKRIPTÓM – súbor všetkých primárnych RNA transkriptov prítomných v bunke v danom čase a za daných podmienok (vývoja, hormonálneho stavu, stavu výživy, pôsobenia xenobiotik a farmák) TRANSLATÓM – súbor všetkých proteínov, ktoré boli aktuálne translatované a sú prítomné v bunke za daného stavu podmienok PROTEÓM – celkový súbor proteínov kódovaných genómom daného organizmu METABOLÓM – celkový súbor metabolitov a nízkomolekulových látok prítomných v jednotlivých bunkách organizmu r. 1956 r. 1959 AKÝ VPLYV BUDE MAŤ GENOMIKA NA MEDICÍNU 21.STOROČIA V.A. Mc.KUSICK, MD Anatómia ľudského genómu. Neovesalianske východisko pre medicínu 21. storočia (The Anatomy of the Human genome. A Neo-Vesalian Basis for Medicine in the 21st Century, JAMA. 2001; 286: 2289-2295) Od roku 1956 sa postupne odhaľuje anatómia ľudského genómu, a to na základe štúdia chromozómov, mapovania génov a analýzy DNA. Poznanie anatómie ľudského tela, ako ho publikoval v roku 1543 Andreas Vesalius, malo rozhodujúci vplyv na vývoj modernej medicíny. Cieľom tohto článku je ukázať, že poznanie genómovej anatómie bude mať porovnateľne významný a dlhodobý vplyv na celú medicínu. Bude podaný prehľad výskumu zameraného na štúdium anatómie ľudského genómu. Poznanie anatómie ľudského genómu vedie k posunu v zameraní tak výskumu, ako aj klinickej medicíny, napr. od genomického k proteomickému a od individuálnych zriedkavých ochorení s postihnutím jedného génu k bežne sa vyskytujúcim ochoreniam. Medicína bude môcť byť prediktívnejšia a preventívnejšia. Okrem toho diagnóza a liečba budú senzitívnejšie, špecifickejšie, efektívnejšie a bezpečnejšie. Na druhej strane však existuje riziko nepochopenia a zneužitia týchto informácií. Ak sa má využiť prínos neovesalianskej medicíny naplno, je potrebné, aby bola dobre informovaná tak laická verejnosť, ako aj zdravotnícki pracovníci. (prevzaté z JAMA-CS, VÝBER, 2002, III, str. 189-195) karyotyp: 47XY, +21 prevzaté Clark (citácia č.1) r. 1977 r. 1966 T C G A - T C C A G A G A T T + PERSONÁLNA GENOMIKA – PERSONÁLNA A MOLEKULÁRNA MEDICÍNA sa stanú bežnými pojmami a prakticky ovplyvnia charakter zdravotnej starostlivosti. Výrazne sa rozšíri záchyt aj zriedkavých monogénových ochorení a mutácií, ktoré majú kauzálny vzťah k chorobám. Cielene s poznaním frekvencie výskytu mutácii v určitej populácii, možno očakávať rozšírenie skríningových programov. Genetická konzultácia bude omnoho presnejšia a predikcia (genetická prognóza) spoľahlivejšia, nakoľko sa budú dať oveľa ľahšie získať potrebné informácie. Aplikácia molekulárno-genetickej diagnostiky sa výrazne rozšíri u nádorových ochorení. Možnosť stanovenia genetickej poruchy vo včasných vývojových štádiách ovplyvní reprodukčnú medicínu. Spoznanie variability v genóme a vzťahu k polygénovým ochoreniam, resp. ochoreniam s multifaktoriálnym typom dedičnosti umožní cielené vyhľadávanie vytypovaných polymorfizmov. Stanovenie individuálnej genetickej predispozície a rizika pre bežne sa vyskytujúce civilizačné ochorenia ako sú srdcovo-cievne, metabolické, nádorové, svalovo-skeletálne bude už bežnou praxou. Verejné zdravotníctvo bude musieť popritom vyvíjať viac úsilia na  edukáciu obyvateľstva a objasňovanie pojmov „zvýšené riziko, zvýšená pravdepodobnosť, úprava životosprávy a preventívne opatrenia”. Významný prínos možno očakávať aj vo farmakogenetike a farmakogenomike. Na základe spoznania geneticky podmienených odlišností v metabolizme, individuálnej senzitivite a toxicite farmák bude možné vypracovať individuálne farmakoterapeutické schémy. Tento prístup bude zvlášť opodstatnený u pacientov, u ktorých sa predpokladá dlhodobá a náročná terapia (nádorové ochorenia). Liečba bude podstatne ovplyvnená aj spoznaním genetických faktorov v etiopatogenéze ochorenia. V neposlednom rade vzrastie aj význam genomiky vo vývoji liekov, ktoré budú účinnejšie a bezpečnejšie. A nakoniec objasnenie toho, prečo niektoré zmeny v genóme a v génoch spôsobujú patologický proces alebo zvyšujú predispozíciu k chorobám a iné nie, spolu s proteomikou môžu lepšie zadefinovať vzťah genotypu k fenotypu. Možno, že sa podarí taktiež spoznať, aké genetické varianty pozitívne vplývajú na zdravie a dlhovekosť. AKÉ HLAVNÉ CIELE SPLNIL HGP - je zmapovaná sekvencia genómu človeka – genóm pozostáva z 3,2.109 bázových párov - vyvinuli sa nové sekvenčné technológie – dosiahla sa automatizácia a zníženie nákladov - odhalili sa variácie v genóme – súčasné technológie umožňujú rýchlu identifikáciu širokej škály SNP (jednonukleotidových polymorfizmov); pokračuje katalogizácia častých SNPkódujúcich oblasti a odhaľovanie ich vzťahu k zvýšeniu rizika určitých patológii - položili sa základy pre funkčnú genomiku – je k dispozícii takmer kompletný súborhumánnych cDNA klonov a klonov modelových organizmov, ktoré umožňujú sledovaniečasových, tkanivových, druhových a chemicky  indukovaných zmien v expresii génov - vznikla komparatívna genomika – poznanie genómu modelových organizmov umožňuje štúdium funkcie génov a vplyvu ich zmien (mutácii) na vznik patologických stavov - ovplyvnil stratégie zdravotnej starostlivosti a aktivity verejného zdravotníctva – spoznanie populačných rozdielov vo frekvencii mutácií, SNP a ich vzťahu k vzniku ochorení, resp. k zvýšeniu zdravotného rizika, umožňuje prijať a realizovať programy vyhľadávania ohrozených osôb - akceleroval rozvoj bioinformatiky – obrovské množstvo informácie obsiahnuté v genóme a využitie týchto informácii vo výskume, diagnostike nie je možné bez komputerizácie, vytvorenia databáz a rozšírenia efektívnych softvérových programov pre vyhľadávanie, porovnávanie sekvencií a navrhnutie vhodných oligonukleotidov pre amplifikácie úsekov DNA, resp. diagnostiku - ovplyvnil profesionálnu štruktúru a vzdelanosť – výrazne vzrástol počet vedeckých pracovníkov, zdravotníckeho personálu, ktorý má vzdelanie a praktické skúsenosti s využitím molekulárno-genetických metód