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Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de contr ôle de la rage

Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de contr ôle de la rage. Hervé Bourhy Institut Pasteur CNR de la rage Centre collaborateur de l’OMS de référence et de recherche sur la rage. Objectifs. Importance de la rage dans le monde

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Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de contr ôle de la rage

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Presentation Transcript

  1. Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de contrôle de la rage Hervé Bourhy Institut Pasteur CNR de la rage Centre collaborateur de l’OMS de référence et de recherche sur la rage

  2. Objectifs • Importance de la rage dans le monde • Stratégies et outils de surveillance et de prophylaxie de la rage animale et humaine • Importance de la surveillance • Rôle de la prévention et de l’information • Pistes d’amélioration

  3. La Rage • Décrite dans le vieux monde avant 2300 avant JC • Encéphalite virale due à un lyssavirus • Zoonose • Transmise par morsure, griffure, ou léchage sur plaie • (quelques rares cas par allogreffe) • 100% letale (quelques rares exceptions) • Méthodes de contrôle et de prévention sont connues • Les méthodes de contrôle les plus efficaces ciblent le réservoir animal

  4. 1. Introduction sur la spécificité des zoonoses: des problèmes complexes de santé publique

  5. Grand intérêt pour les maladies nouvelles et émergentes La plupart des infections tropicales endémiques sont largement négligées Le cycle de l’indifférence Priorités régionales et nationales basées sur l’importance des données Faiblesse et manque de fiabilité des données épidémiologiques Priorité faible en matière de recherche et de contrôle Manque d’intérêt Adapted from S. Cleaveland

  6. Caractéristiques des agents émergents ou ré-emergents récents? (Adapté de Taylor et al., 2001; Cleaveland et al., 2001; …)

  7. 2. Importance de la rage dans le monde2.1. Une maladie négligée

  8. Pourquoi les lyssavirus posent ils encore un problème ? (Adapté de McMichael, 2001)

  9. La rage dans le monde (estimation) 31,500 India: ~ 19,000 China: ~ 2,500 23,700 Rural 83% Urban 17% Knobel et al., Bulletin WHO, 83: 360-368,2005

  10. Le risque est liéà l’âge Les enfants sont plus souvent mordus que les adultes … … Les enfants sont plus souvent mordus au niveau de la tête et du cou. >40% des traitements et des cas de mortalité concernent les enfants de moins de 15 ans

  11. Composantes du fardeau de la rage • Santé humaine • Mortalité • DALYs (Disability-adjusted life years ): indicateur quantitatif du fardeau réel d’une maladie. Il correspond à la somme des années de bonne santé perdues soit par mortalité soit par invalidité. • Impact psychologique des morsures aimales • Baisse de production des animaux de rente • Impact sur la conservation des espèces • Coût du contrôle et de la prevention de la maladie chez l’homme • Coût du contrôle et de l’élimination de la maladie chez les animaux

  12. Les décès dus à la rage Largement sous-estimée en Afrique et en Asie • Les patients viennent rarement à l’hôpital • Prise en charge par la médecine traditionnelle, trop malades pour se rendre à l’hôpital, manque de considération pour la médecine occidentale • Erreurs de diagnostic • Les cas ne sont pas rapportés au niveau central • sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie, Cambodge) Difficile d’obtenir des données fiables: • sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie, Cambodge) • Erreurs de diagnostic : 11.5% des cas d’infections du SNC attribués au paludisme étaient dus à la rage (Malawi; Mallewa et al., EID, 2007)

  13. Cas de rage chez l’homme 1996-2006 Totaux ? Confirmés au laboratoire (Source:OMS)

  14. Rage chez l’homme 1996-2006 Diagnostic clinique ? Problème de confirmation au laboratoire Confirmation au laboratoire (Source:OMS)

  15. P6 P7 P8 P9 Estimation de l’incidence de la rage à partir des données de morsures Cleaveland et al., Bull. WHO, 80: 304-310, 2005 Morsure par un chien suspect Probability of developing clinical rabies P1 P2 Tête/cou P3 Bras/main Exposition à un chien enragé Infection par la rage Site de morsure P4 Tronc P10 P5 Jambe/pied Probabilité de recevoir la PPE • Nombre officiel de décès en Tanzanie ~ 10 cas/an • Estimation par le modèle ~1500 (891-2238) par an • Statistiques officielles sous-estiment d’un facteur 100

  16. Cambodge Données de la surveillance: 63 cas humains (1998-2007) 2. Estimation à partir du modèle predictif: 810 cas humains en 2007 (95%CI 394-1607) Incidence=5.8 (95% CI 2.8-11.5) pour 100,000 (Ly et al., Plos NTD, 2009)

  17. 2. Importance de la rage dans le monde2.2. De nombreux réservoirs

  18. Hôtes secondaires Cul-de-sac Réservoir Animaux domestiques Une large variété de réservoirs animaux

  19. De nombreuses espèces d’animaux sauvages agissent en tant que réservoirs Plus de 98% des cas humains sont dus à des virus canins

  20. Les réservoirs de lyssavirus dans le monde animal (Murphy et al., Science, 2001)

  21. Feliformia Herpestidae Canidae Caniformia Mephitidae Procyonidae Les réservoirs de lyssavirus dans l’ordre des carnivores (Adapté de Flynn et al., Syst Biol 2005)

  22. Familles de chauves-souris montrant des signes d’infection par les lyssavirus (Adapté de Teeling et al., Science, 2005) > 1100 espèces différentes

  23. 2. Importance de la rage dans le monde2.3. De nombreux virus

  24. Diversité des Lyssavirus Réservoirs Animaux Impact en santé publique Génotypes +++ 1 + 7 6 + 4 5 2 +/- ? 3 Phylogenetic analysis (ML) of the concatenated ORF (Delmas et al. PLoS ONE 2008)

  25. Différents génotypes

  26. De nombreux variants et une large distribution géographique RAGE EBLV-2 IRKUT RAGE KHUJAND EBLV-1 RAGE WCBV ARAVAN RAGE RAGE RAGE DUVENHAGE RAGE LAGOS BAT MOKOLA ABLV

  27. 1213 AC 792-1644 Contaminations secondaires Autres carnivores Isolats canins Le chien est la source de nombreux variants Plusieurs exemples d’adaptation à de nouvelles espèces (Bourhy et al., J.Gen. Virol., 2008)

  28. La rage chez les mangoustes (Nel et al., 2005) Mangouste jaune (Cynictis penicillata) Mangouste rouge (Galerella sanguinea) Ancêtre commun âgé d’environ 73 ans (55-181) (Davis et al., 2007)

  29. 1940? 1968 0 1 . La rage du renard: un exemple récent d’adaptation moléculaire 230 isolats (1974-1996) 15 pays européens Chien Chien viverrin - renard S L N E E S L E E Renard Nyctereutes procyonides S L W E S L C E (Adapté de Bourhy et al., 1999)

  30. La rage chez les animaux sauvages non volants • Histoire en Europe Ex: le chien viverrin 1990-2008 Sources : Rabies Bulletin Europe

  31. Procyon lotor Mephitis mephitis Cas index en Virginie en 1977 Emergence de la rage chez les carnivores sauvages américains (Source: CDC, Atlanta)

  32. En Afrique Génotype 2: Lagos bat virus (LBV) Nigéria (1956): Eidolon helvum Centrafrique: Micropterus pusillus Natal, Afrique du sud: Epomorphus wahlbergii Guinée: Nycteris gambiense Sénégal: Eidolon helvum Roussette des palmiers africaine Génotype 4: Duvenhage virus (DUVV) Afrique du sud (1970): Chauve-souris? Nycteris thebaica Nyctère de la thébaïde

  33. Lyssavirus de chauves-souris en Australie (1996) - Chauves-souris frugivores : Pteropus alecto, P. poliocephalus, P. scapulatus et P. Conspiculatis - Insectivores: Saccolaimus flaviventris - 2 cas humains - Caracterisation d’un nouveau génotype de lyssavirus: génotype 7 (Australian bat Lyssavirus) Un programme de santé publique: éducation, conseils et mesures pour prévenir l’exposition et la contamination des chiroptérologues

  34. Les lyssavirus (génotype 1) en Amérique Ancêtre commun âgé de moins de 200 ans Davis et al., Infection, Genetics and Evolution, 2006)

  35. Genotype 6 Khujand Aravan Irkut Genotype 7 Genotype 5 Genotype 4 100 61 80 56 99 100 100 100 Genotype 2 Genotype 1 WCBV Genotype3 50 Les nouveaux lyssavirus en Eurasie Miniopterus schreibersii WCBV Murina leucogaster IV Myotis mystacinus KV AV Myotis blythii (Adapté de Kuzmin et al., 2003; Botvinkin et al., 2003)

  36. EBLV1a EBLV1b EBLV2 La rage des chauves-souris en Europe • Deux virus différents > 99% des cas chez Eptesicus serotinus • Transmission à des espèces non volantes: rare • 5 cas humains: Ukraine en 1977 (EBLV-1), Finlande en 1986 (EBLV-2), Russie en 1986 (EBLV-1), Ecosse en 2002 (EBLV-2), Ukraine en 2005 (?) • 1 fouine en 2001 (EBLV-1), 4 moutons au Danemark en 2002 (EBLV-1), • un chat en France en 2008 (EBLV-1)

  37. 3. Stratégie de surveillance de la rage3.1 Les acteurs de la surveillance

  38. L’exemple français De nombreux autres ministères impliqués: intérieur, environnement, armée, transports… Coordination

  39.  Suspicions de cas humain Suspicions d’exposition humaine Suspicions animales Directions départementales des affaires sanitaires et sociales Centres anti-rabiques Directions départementales des services vétérinaires SANTE AGRICULTURE Médecins Pharmaciens Vétérinaires …

  40. 3. Stratégie de surveillance de la rage 3.2 La prophylaxie de la rage

  41. Protection du statut • France = pays indemne de rage vulpine et canine depuis 2001 Protection du statut sanitaire français par des mesures aux frontières Protocole de suivi des animaux suspects sur le territoire français

  42. Arbre de décision Personnes mordues ou dont les muqueuses ou la peau non intacte ont été en contact avec la salive d’un animal suspect Laver la plaie avec de l’eau et du savon Recueillir les circonstances de l’exposition L’animal a-t-il été capturé ? OUI NON En bonne santé Pas en bonne santé PPE Commencer la PPE et mettre l’animal sous surveillance pendant 14 jours Animal euthanasié et cerveau envoyé au laboratoire Est-ce que l’animal devient suspect ? (malade ou meurt)? Test + Test - OUI NON Pas de PPE PPE Stopper la PPE Continuer la PPE

  43. Base de la période de mise sous surveillance (chien et chat) Modification du comportement Transmission Infection Mort 10 jours ? 2-5 jours Période d’excrétion virale

  44. 3. Stratégie de surveillance de la rage 3.3 La surveillance passive

  45. Transmission et cheminement du virus rabique Morsure, griffure, léchage sur plaie, rares cas par aérosols Neurotropisme Récepteurs: ganglioside, phospholipide RnAch, p75NTR, NCAM Implication des fibres motrices et/ou sensorielles avec réplication locale ou montée directe Transfert transneuronal vers le SNC Dissémination virale périphérique en phase finale d’infection

  46. Période d’incubation de la rage chez l’homme Intervalles en jours Nombre de patients (%) (D’après Fisbein, D.B., 1991)

  47. Fièvre, anorexie, nausée, vomissement maux de tête, léthargie douleur au niveau de la morsure Anxiété, agitation, dépression Principaux signes cliniques Aphasie, incoordination parésie, paralysie, hydrohobie, spasmes du larynx, confusion, délires, hallucinations hyperactivité Coma Arythmie cardiaque Hypoventilation Arrêt cardiaque Premiers symptomes Premiers signes nerveux Exposition Stade Clinique Période d’incubation Phase neurol. aiguë Prodromes Mort Durée 20-60 jours 2-10 jours 2-10 jours 0-14 jours (D’après Fisbein, D.B., 1991)

  48. GENOME (polarité négative) 12 kb . Trailer leader N P M G L 5' 3' TRANSCRIPTION PPP TRADUCTION Nucléo- Phospho- Protéine Glyco- Polymérase protéine protéine de protéine matrice REPLICATION Complexe polymérasique ARN génomique polarité(-) . ARN Antigénomique polarité (+) MORPHOGENESE 80 nm 200 nm CYCLE REPLICATIF DES LYSSAVIRUS Le genre Lyssavirus: structure et organisation génétique Ordre: Mononegavirales Famille: Rhadoviridae Prototype: virus de la rage

  49. Le diagnostic de laboratoire de la rage: pourquoi? • Le diagnostic clinique n’est pas fiable • Un diagnostic de la rage rapide est nécessaire afin d’orienter la décision thérapeutique concernant les personnes à risque et de mettre en place les mesures nécessaires de prophylaxie • Accroître la visibilité > Attirer l’attention des décideurs en santé publique • Evaluation des stratégies de contrôle de la rage • Echange de données fiables au niveau international

  50. Phase tardive d’infection >>> Diagnostic Phase précoce d’infection Role des tissus nerveux et non nerveux

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