第十三章缓释控释制剂

释药小孔 半透膜含药片芯第十三章缓释控释制剂大连医科大学药学院药剂学教研室田燕

本章学习要求 1．重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。 2．熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。 3．掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。 4．熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。 5．了解缓释和控释制剂的体内、外评价。

一、概述 四、质量评价二、缓控释的材料三、缓控释制剂的制备教学内容

一、概述 ※1．定义：（1）sustained release preparations 缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（2）controlled release preparations 控释制剂：系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

◎2.分类 （1）骨架型缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。（2）贮库型缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释丸等。

※3．对药物的要求： （1）不是所有药物都适合，如剂量很大（＞1g）半衰期很短（<1小时）、半衰期很长（＞24小时）不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。（2）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。（3）不适用于具有特定吸收部位的药物。（4）不适用于本身溶解度极差（＜0.1mg/ml）的药物，因吸收受其溶出限制。

◎4. 特点： ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

图13-1 口服给药血药浓度与时间的关系示意图

5、药物缓释和控释的原理 ※（1）溶出原理 1）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes一Whitney溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。

※2）方法 ①制成溶解度小的盐或酯： CS ↓→ dC/dt ↓ ②与高分子化合物生成难溶性盐 ③ 控制粒子大小：r ↑→ D ↓ →K ↓→dC/dt ↓

※（2）扩散原理 1）原理：式中：dM/dt为释放速度； A为面积， D为扩散系数， K为药物在膜与囊心之间的分配系数， L为包衣层厚度， ΔC为膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与C保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。 16

※ 2）方法 （1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。（2）制成微囊：微囊膜为半透膜，囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。（3）制成不溶性骨架片剂：（4）增加黏度以减少扩散速度：（5）制成植入剂：（6）制成乳剂：对于水溶性的药物，制成水/油型乳剂。水相中的药物向油相扩散再由油相分配到体液。

（3）溶蚀与扩散、溶出结合原理 ＃1）原理： ◎2）方法： ①是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。 ② 采用膨胀型控释骨架：这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。

◎（4）渗透压原理 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 16

◎（5）离子交换作用 树脂+—药物- + X-→树脂+—X- + 药物- 树脂-—药物+ + Y+→树脂-—Y++药物+ X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

二、缓控释制剂的材料 ※ 1．骨架型阻滞材料（1）溶蚀性骨架材料：如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。（2）亲水性凝胶骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、HPC、PVP、Carbopol、海藻酸盐、壳聚糖等。（3）不溶性骨架材料:EC、Eudragit R和E、聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、EVA、硅橡胶等。

※2．包衣膜型阻滞材料 （1）疏水性高分子材料：EC、AC、EVA、Eudragit R和E型等。（2）肠溶性高分子材料：CAP、Eudragit L和S型、HPMCP和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。 16

3．增稠剂 （1）作用：增稠剂是一类水溶性高分子聚合物，溶于水后，溶液黏度随浓度而增大，增加黏度可以减慢扩散速度，延缓药物的吸收，该类物质主要用于注射剂或其它液体药剂。 ※（2）材料：常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。

三、缓控释制剂的制备 ※（一）骨架型缓控释制剂的制备 1.亲水性凝胶骨架片（1）原理：亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。

图13-5 亲水性凝胶骨架片释药示意图

◎（2）影响药物释放速率的因素 （1）骨架材料的影响：一般随骨架材料用量的增加，骨架片的释药速率减慢。（2）主药的影响：主药的水溶性影响整个释药过程。主药的水溶性较大，释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀，药物的释放较快；（3）辅料的影响：疏水性助流剂，硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。（4）制备工艺的影响：

＃（3）药物释药特点 释药速率表现为先快后慢，口服后在片剂的表面有大量药物溶出，因此使血药浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放用于维持治疗浓度。

案例1阿米替林缓释片（50mg·片-1） 处方阿米替林50mg；柠檬酸10mg HPMC（K4M）160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 制备将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。问题 1．HPMC在处方中的作用是什么？ 22

2. 溶蚀型骨架片 （1）溶蚀性骨架材料有：蜂蜡、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘三酯等。

（2）制备工艺： 1）溶剂蒸发技术：将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化。 2）熔融技术：即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放。 3）高温制粒法：药物与十六醇在温度60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。

案例13-3 硝酸甘油缓释片 处方硝酸甘油 0.26g （10％乙醇溶液2.95ml）硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚维酮 3.1g 微晶纤维素5.88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制 100片

制法 ①将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使熔；②将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时；③将上述黏稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒；④30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。注解本品12小时释放76％。开始1小时释放23％，以后释放接近零级。问题 1．在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用是什么？

※3．不溶性骨架片 不溶性骨架片的材料有PE、PVC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、EC等，此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。不溶性骨架片的制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。 16

※案例4 茶碱不溶性骨架片的制备 处方茶碱 20g 80%乙醇适量 HPMC（K15M） 4.5g EC12.5g 硬脂酸镁 1.2% 制备 100片制备 ①取茶碱固体约25g，放置研钵内研磨均匀，过100目筛，羟丙甲纤维素约6g、乙基纤维素约15g分别研磨、过80目筛，取茶碱细粉20g、羟丙甲纤维素4.5g及乙基纤维素12.5g于研钵内混合均匀，加入适量80%乙醇溶液 16

（用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释），制成软材，过20目筛制粒；②制得的湿颗粒放置干燥箱中，在60℃下干燥60分钟，测量颗粒的水份，过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁，混匀；③颗粒含量测定，计算片重，9mm冲模压片即得。（用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释），制成软材，过20目筛制粒；②制得的湿颗粒放置干燥箱中，在60℃下干燥60分钟，测量颗粒的水份，过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁，混匀；③颗粒含量测定，计算片重，9mm冲模压片即得。注解 ①软材需注意其湿度及黏度，过湿或过干都将对压成的片剂质量有影响。②颗粒所含水粉应均匀，适量，一般干颗粒所含水分约为1%～3%。问题 1．分析HPMC、EC、硬脂酸镁在处方中的作用。 16

※4．胃内滞留片 该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库为了提高滞留能力，可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速度，聚丙烯酸酯可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。 16

案例13-5 呋喃唑酮胃漂浮片 处方呋喃唑酮 100g ；十六烷醇70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40g SDS 适量硬脂酸镁适量制备 ①将药物和辅料充分混合后用2％ HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒；②于40℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药100mg。

注解 ①实验表明，本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药；②在人胃内滞留时间为4～6小时，明显长于普通片（l～2小时）；③初步试验表明，其对幽门弯曲菌清除率为70％，胃窦粘膜病理炎症的好转率75.0％。问题 1．说明在该处方中十六烷醇的作用？ 2．分析SDS在处方中作用。

5. 生物黏附片 生物黏附片系采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。通常生物黏附性聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。生物黏附性高分子聚合物有卡波普（carbopol）、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

6．缓释、控释颗粒制剂 （1）缓释、控释骨架小丸采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸。案例13-6 茶碱骨架小丸注解茶碱与辅料之比为1:1，骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。问题 1．分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作用。

制法 ①先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，在恒定的搅拌速率下，加入茶碱，直至形成浆料；②将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10分钟，然后将湿粉料用柱塞挤压机以30.0 cm·min-1的速率挤压成直径1mm、长4mm的挤出物；③以1000r·min-1转速在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小九；④湿丸置流化床内于40℃干燥30分钟，最后过筛，取直径为1.18mm～1.70mm者，即得。

＃（2）缓释控释颗粒（微囊或小丸）压制片 （1）将三种不同释放速度的颗粒混合压片：如一种是以明胶为黏合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒，第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒，药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制，明胶制的颗粒蚀解最快，其次为醋酸乙烯颗粒，虫胶颗粒最慢。（2）微囊压制片：如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。（3）将药物制成小丸，然后再压成片，最后包薄膜衣：如先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再用HPMC（5cPa·s）与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二氧化钛，使片子更加美观。 16

（二）膜控型缓控释制剂 1. 小丸剂及缓释、控释胶囊（内装小丸）（1）定义：小丸（pellets），又称微丸，为球形或类球形，基本上是基质骨架实体，一般是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上，粒径为毫米级，通常为0.25mm～2.5mm。小丸的辅料有用于丸芯的填充剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、润湿剂、崩解剂(如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤维素等)、粘合剂和表面活性别，用于包衣的材料及增塑剂、致孔剂、润滑剂等。

（2）辅料 1）疏水性骨架材料：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类 2）热塑性聚合物：乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸酯的衍生物； 3）不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的亲水性聚合物：微晶纤维素、羟丙甲纤维素等。 4）调节释药速率的辅料：PEG类以及表面活性剂等。

（3）小丸的制备方法 1）旋转-滚动制丸法： 2）挤压-滚圆制丸法： 3）离心-流化制丸法： 4）喷雾制丸法：分为两种 ①喷雾冻凝法 ②喷雾干燥法 5）液中制丸法： 16

（4）影响小丸成型及质量的因素 1．处方因素（1）药物性质：由于物理性质如结晶形状、流动性、黏结能力等的差异，不同药物用同一处方或同一制丸工艺制备小丸时，成丸效果不同。（2）辅料的影响：辅料的种类、数量和性质，会明显影响小丸的成型及小丸的质量。 2．工艺因素（1）制丸方法：方法不同，同一药物所制成的小丸性质常不相同。（2）工艺条件：制备小丸的操作条件不同，也会明显影响小丸的成形和质量。

（5）包衣小丸的分类 1）亲水薄膜衣小丸： 2）不溶性薄膜衣小丸： 3）不同pH可溶解的薄膜衣小丸： 4）微孔膜包衣小丸：

案例13-7 硝酸异山梨酯缓释小丸 处方硝酸异山梨酯 200g 蔗糖颗粒（24～32目） 640g 乳糖 300g 乙基纤维素 65g PEG 6000 65g 16.7％HPC水溶液 150ml 问题 1．在处方中起到控制药物释放的材料有哪些？ 2．PEG 6000在处方中有何作用？

制备将蔗糖颗粒放入包衣锅中，于40℃将16.7% HPC水溶液衣5ml·min-1～7ml·min-1的速率喷雾加入，同时缓慢加入硝酸异山梨酯和乳糖的混合物，干燥后得到颗粒（16～32目）1120g。取此颗粒500g放入15r·min-1转速包衣锅中，喷入EC/PEG 6000混合溶液（以乙醇／二氯甲烷=1:1作溶剂），在40℃10 r·min-1条件下得到干燥小丸590g，装于胶囊（5mg硝酸异山梨酯）。本品作为缓解心绞痛的药物，每天服两次，每次服一粒。

案例13-8 格列吡嗪缓释微丸胶囊 处方格列吡嗪 5g 微晶纤维素 4.5g 乙基纤维素 5g HPMCK4M 7g 50%乙醇适量问题 1．分析羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素在处方中的作用。 16

制备 ①将格列吡嗪与辅料粉碎，过80目筛；②称取处方量原料及辅料，混合均匀，加50 %乙醇适量制成软材，经挤出筛板（孔径0.18mm）挤成直径相当的细条状，然后将条状物料进滚圆机使之完全滚圆；③取出微丸，60℃烘干约3 h，使水分含量控制在1%～4%，取18目～24目的微丸；④用充填机进行胶囊填充。

0.5%硬脂酸镁 5%CMC浆干燥无水茶碱粉末颗粒压片装胶囊包衣材料小片包衣小片缓释胶囊流化床包衣 2.膜控型小片膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet），其直径约为2～3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。图13-10 茶碱微孔膜控释小片胶囊制备流程图

（1）制小片：无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒，干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压成直径3mm的小片，每片含茶碱15mg，片重为20mg。（1）制小片：无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒，干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压成直径3mm的小片，每片含茶碱15mg，片重为20mg。（2）流化床包衣：分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素，采用PEG1540、 Eudragit L或聚山梨酯20为致孔剂，两者比例为 2:l，用异丙醇和丙酮混合溶剂；另一种包衣材料为 Eudragit RL 100和Eudragit RS 100。最后将20片包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短，释药速率恒定。狗体内试验表明，用 10片不包衣小片和 10片Eudragit RL包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用，又有生物利用度高的特点。

3、渗透泵型片剂 ※（1）渗透泵片的组成 1）半透膜材料：有AC、EC、EVA等。 2）渗透压活性物质：即渗透压促进剂，常用的有lactose、glucose、fructose、mannitol、NaCl等。 3）推动剂：亦称为促渗透聚合物或助渗剂，常用有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯，分子量为1万～36万的PVP等。

（2）渗透泵片的制备工艺 案例13-9 硫酸沙丁胺醇渗透片处方片芯：硫酸沙丁胺醇 9.6mg 氯化钠 189mg PVP 1.2mg CNC-Na 0.2mg 75％乙醇适量硬脂酸镁适量包衣液：醋酸纤维素 7～11g PEG1500 4～5g 丙酮／乙醇（95／5） 1000ml

第十三章缓释控释制剂