VILÁGELSŐK

1. Munkahelyi ártalmak, hatás vizsgálatok: veszélyes vegyi anyagokkal történő munkavégzés kockázatbecslése, kockázatcsökkentési stratégiák Major Jenő Országos Kémiai Biztonsági Intézet, Budapest ELTE, TTK, 2012

2. Országos Kémiai Biztonsági Intézet VILÁGELSŐK

3. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás, WHO 2002 Forrás: http://www.who.int/whosis/data/Search.jsp?countries=[Location].Members

4. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Rosszindulatú daganatos halálozás Magyarországon 1920-2003 között Év Halálozások 100 000 lakosra A halálozási gyakoriság A halálozások száma jutó halálozás évi átlagos változása %-os aránya az * * * %-ban összhalálozásban 1920 5398 68 1920-1941: 2,0 3,1 1941 10270 110 1941-1947: nem ért. 8,3 1947 11187 150 1947-1993: 2,8 9,5 1993 32383 278 1993-2003: -1,5 21,6 2003 33280 263 24,7 2003-ban a halálozások száma 135 823, a standardizált halálozási arány 1047,9 százezrelék volt Forrás: Józan P.: Magyar Tudomány, 2005/8. pp.931.

5. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A férfiak tüdőrákos halálozása 100 000 lakosra 30 Cigarettafogyasztás 25 Férfiak halálozása 20 15 10 5 0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 (KSH adat)

6. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Foglalkozási eredetű daganatok gyakorisága (5) Doll R, Peto R. J Natl Cancer Inst, 66:1191-1308.1981. (1) Burying the evidence. Hazards Magazine 2005. 92. (7) Hammalainen P, Takala J, Saarela KL. Am J Ind Med, 50:28-41. 2007. (9) Clapp RW, Howe, GK, Jacobs M. J Pub Health Policy, 27:61-76. 2006. (12) Occupational cancer/Zero Cancer: A union guide to prevention International Metalworkers’ Federation. 2007. Forrás: http://www.ohsrep.org.au/news-views/features/occupational-cancer-and-workers-memorial-day/index.cfm

7. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Munkahelyi rákkeltők

8. Környezeti káros (vegyi) anyag Akut expozíció Krónikus expozíció Környezeti stressz Sejthalál Mérgezés Módosult sejtciklus DNS károsodás Apoptózis Sejtburjánzás Országos Kémiai Biztonsági Intézet A környezeti károsító anyagok hatásai

9. Géntoxikus ártalom APOPTÓZIS + p53 NORMÁLIS SEJTEK - p53 MUTÁNS SEJTEK DAGANAT Országos Kémiai Biztonsági Intézet A programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatkeletkezés kapcsolata

10. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kockázat és veszély alapú értékelés KOCKÁZAT (Risk): annak a valószínűsége, hogy az adott vegyszerrel történt expozíciót követően káros hatás alakul ki az élőlényben. VESZÉLY (Hazard): annak a valószínűsége, hogy az adott felhasználási körülmények között és es expozíciós lehetőségek mellett mérgezés történik.

11. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A veszélyes vegyi anyagok által okozott mérgezések a megelőzés szempontjából • Akut és szubakut mérgezések • véletlenek, • foglalkozási eredetűek, • víz, • talaj, • levegő által közvetítettek • Késői toxikus hatások • mutagén, daganatkeltő • teratogén, • neurotoxikus, • jelátvitelt károsító, • immunkárosító MEGELŐZENDŐK (Preventálás) KIKÜSZÖBÖLENDŐK (Eliminálás)

12. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Proto-onkogén aktiváció (Ras jelátvitel) Egyetlen pontmutáció: colorectalis carcinoma, gyomorrák, (veserák, tüdőrák) Egyetlen molekula!

13. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely:a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz vagy szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságát - Mutagén (DNS károsító) – sztochasztikus hatás- Nem mutagén (epigenetikus, jelátviteli utakat befolyásoló) – determinisztikus hatás Daganatkeltő anyagok

14. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Endokrin diszruptorok Fogalom Olyan vegyi anyagok, amelyek interferálnak a hormonok normális funkcióival és a növekedés, metabolizmus és testi funkciók általuk irányított módjával. REACH és CLP definíció hiányzik • Egészségkárosító hatások • Daganatkeltő • Reprodukció károsító • Egyedfejlődést, testi működéseket károsító • Elhízás, metabolikus szindrómák • Autoimmun folyamatok

15. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Nanoanyagok Előnyök • Gazdasági növekedés • Társadalmi előnyök • Egyéni jólét (egészség és életminőség) Problémák • Tudományos bizonytalanság és ellentmondások • Standardizált módszertan és referencia-anyagok hiánya • Egészségügyi kockázatok ismeretlenek (Régebbi megnevezés: kolloid kémia)

16. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kombinált hatások • A valóságban a legtöbb expozíció kombinált • „Koktél hatások” (addíció, szinergizmus) • Interferenciák • Igen kis (egyenként biztonságos) dózisok is hatásossá vál(hat)nak

17. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázat háromszög Jelenléte a környezetben Toxicitás (akut, szubakut, krónikus, késői, ill. fejletlen szervezetre ható) Összetétel-függő potencia Bio-elérhetőség (normális, ill. előrelátható helytelen használat) Mérgező vegyi anyag Sebezhető egyed Jellemző expozíció Nem Életkor Genetikai háttér Enzim izotípusok DNS repair Metabolizmus Receptorok stb. Expozíciós utak Orális Inhalációs Dermális/nyálkahártyán át történő Az expozíció időtartama Az expozíció dózisa (keverékek, kummulatív expozíció, többféle forrás)

18. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság kettős szerepe Megelőzés Expozíció minimalizálása Hosszú időtávlat Kockázatbecslés Szabályozás (REACH, Kbtv) Kompetens hatóság Ellenőrző hatóság Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, KBIR) Laboratóriumi háttér - Kémia - Toxikológia Oktatás, képzés Elhárítás Következmények minimalizálása Rövid időtávlat Kockázatkezelés Szabályozás (Szcenáriók) Katasztrófavédelem Munkahelyi védelem Információs csatornák Méregközpont (ETTSZ, RAS-CHEM) Laboratóriumi háttér - Analitika - Hatásvizsgálat Oktatás, képzés

19. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kémiai biztonság fő elemei • Kockázatbecslés • • Veszély azonosítás • • Dózis – hatás összefüggések • • Expozíció becslés • Kockázat jellemzés • Kockázat kezelés • Kockázat kommunikáció

20. A kockázati tényező (RQ) kiszámításának folyamata, a PEC és a PNEC értékek meghatározása alapján Országos Kémiai Biztonsági Intézet

21. A vörösiszapban, mint szennyvíziszapban kimutatott nehézfémekre vonatkozó kockázatbecslés Országos Kémiai Biztonsági Intézet 1 Az MTA Kémiai Kutatóközpont, Anyag- és Környezetkémiai Intézet által összegyűjtött, és az Egészségügyi Kockázatbecslési Bizottság részére átadott adatok alapján. 2 Abszolút kockázat (RQ = PEC / PNEC) 3 A minimális és maximális kockázat hányadosra megadva.

22. A szálló porban kimutatott anyagok, késői toxikus hatásokra vonatkoztatott összesített kockázat értékei, rákkeltő, mutagén, illetve szaporodást károsító tulajdonságokra(vörösiszap katasztrófa) Országos Kémiai Biztonsági Intézet 1 Összes RQ 2 Kivéve NaOH

23. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kockázatkezelés célja A foglalkozási eredetű daganatos megbetegedések kialakulásának megelőzése Az elsődleges megelőzés egyik leghatékonyabb eszköze A munkahelyek kémiai biztonságának egyik legfontosabb célja

24. Kockázatcsökkentési stratégiák I. Országos Kémiai Biztonsági Intézet 25/2000. (IX. 30.) EüM-ESzCsM együttes rendelet a munkahelyek kémiai biztonságáról Kockázatbecslés, kockázatértékelés elvégzése Kockázatminimalizálás (zéró tolerancia, egyéni védelem) Határértékek betartása és betartatása Többletexpozíció elkerülése Expozíció időtartamának minimalizálása Minél kevesebb exponált személy Informáltság Veszélyes anyag helyettesítése kevésbé veszélyessel Országos Kémiai Biztonsági Intézet

25. Magyarázat: Veszélyes anyagok munkahelyi levegőben megengedett ÁK- és CK-, illetőleg eltűrhető MK értékei Országos Kémiai Biztonsági Intézet 25/2000 (IX. 30.) EüM-SzCsM együttes rendelet, I. melléklete)

26. Kockázatcsökkentési stratégiák II. Országos Kémiai Biztonsági Intézet 26/2000. (IX. 30.) EüM rendelet a foglalkozási eredetű rákkeltő anyagok elleni védekezésről és az általuk okozott egészségkárosodások megelőzéséről Környezeti, biológiai, citogenetikai monitorozás Határértékek hiányában az ALARA elv alkalmazása Személyi és területi higiéné Veszélyeztetett személyek munkavégzésének tilalma Expozícióban dolgozók nyilvántartása Fokozott egészségügyi ellenőrzés Hatósági ellenőrzések Országos Kémiai Biztonsági Intézet

27. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Konkrét intézkedések a 26/2000 (IX.30) EüM rendelet értelmében 4. § Kockázatbecslés és meghatározás: Feltételezhető expozíció esetén a munkáltató köteles kockázatbecslést végezni (veszély azonosítás, expozíció-hatás elemzés, expozíció becslés, kockázat értékelés) Munkáltató kötelessége: - rákkeltők azonosítása - rákkeltők mérése légzési zónában - felszívódás meghatározása - meghatározott anyagok esetén biológiai monitorozás - orvosi javaslatra citogenetikai, ill. tumormarker vizsgálat (ajánlott, nem kötelező!) - a munkaidő és a létszám meghatározása A kockázatbecslést legalább kétévenként meg kell ismételni

28. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai monitor szerepe a kockázatbecslésben, kockázatkezelésben A kromoszóma aberrációk mindig a sejtek örökítő állományának valós károsodását(géntoxikus hatás) jelzik. A kromoszóma aberrációk gyakoriságának emelkedése csoportszintenjelzi az emelkedett daganatkockázatot. Egyéni kockázatbecslésre a monitor nem (általában) alkalmas. A monitor segítségével a kockázatkezelés eredményességeis ellenőrizhető.

29. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Limfocita minták alkalmazása Technikai előnyök: • könnyen nyerhetők • a limfociták az egész test expozícióját reprezentálják • hosszú életidejűek • a tenyésztés egyszerű • humánspecifikusak • az éves orvosi vizsgálat részeként elvégezhető

30. A DNS szerkezete és a főbb támadáspontok Országos Kémiai Biztonsági Intézet Oxidáció (ROS) Szubsztitúció (Addukt) A = T G ≡ C Genetikai kód (triplet) GAG (Glu) A = T G ≡ C

31. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Lehetséges DNS báziscserék a sejtciklus során Forrás: http://www.behav.org/00gallery/gene/pics/mut_transv.gif

32. Országos Kémiai Biztonsági Intézet DNS adduktok kimutatása

33. A sejtmagi DNS feldarabolódása környezeti káros anyag hatására(COMET vizsgálat) Országos Kémiai Biztonsági Intézet Nincs Megjelenő Kisfokú Nagymértékű Teljes körű (OKBI saját vizsgálat)

34. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A legfontosabb reaktív oxidatív ágensek Szabadgyökök: hidroxil-gyök •OH szuperoxid anion •O2¯ nitrogénoxid-gyök •NO¯ lipidperoxid-gyök •LOO Kötött oxigénformák: hidrogénperoxid H2O2 oxigénmolekula O2 ózon O3 hipoklórsav HOCl

35. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A benzol metabolikus átalakítása a sejtekben

36. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A citogenetikai biomarkereket befolyásoló enzim polimorfizmusok • Polimorfizmus Citogenetikai következmény • GSTM1 null fenotípus Emelkedett CA és SCE (dohányzókban) • NAT2 lassú acetilátor Emelkedett CA • GSTT1 null fenotípus Emelkedett SCE • DNS repair proteinek Emelkedett CA és SCE • Folsav metabolizmus Emelkedett CA • XRCC1 kodon 280 Emelkedett CA • XRCC1 kodon 399 Emelkedett SCE (dohányzókban) • XPD kodon 23 Emelkedett CA (dohányzókban) • MTHFR kodon 677 Emelkedett MN • MTRR Emelkedett MN GSTM1: glutation S transzferáz M1 XRCC1: X-ray cross complementation group NAT2: N-acetiltranszferáz XPD: Xeroderma pigmentosum group D GSTT1: glutation S transferáz T1 MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz MTTR: metionin szintáz reduktáz

37. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromatin szerkezete Forrás: http://index.hu/tudomany/egeszseg/2012/11/29/magyar_attores_az_epigenetikaban/

38. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma fő morfológiai elemei Teloméra Kromatida Rövid kar (p) Centroméra Kromatida törés Hosszú kar (q) Teloméra

39. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Veleszületett kromoszóma aberráció (#21 triszómia)

40. OKK-OKBI Országos Kémiai Biztonsági Intézet Szerzett kromoszóma aberráció (OKBI saját vizsgálat)

41. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Mutációk megjelenése a kromoszómákon (Forrás: Wikipedia)

42. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A p53 gént hordozó kromoszóma szakasz átrendeződése (FISH vizsgálat) p53 gén #17 centroméra (OKBI saját vizsgálat)

43. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma transzlokáció (lipoma, t3;12) Forrás: http://www.humangenetik-bremen.de/LipomKaryotyp.jpg

44. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A génamplifikáció kialakulásának egy lehetséges kromoszómális modellje (Fenech M, Crott JW, Mutation Res. 504:135. 2002.)

45. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromatida és kromoszóma típusú aberrációk keletkezése a sejtciklus során

46. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Kromoszóma aberrációk és az excíziós DNS repair Duplaszálú lánctörés Összekapcsolás Kromoszóma típusú aberráció Bázis kivágás (excízió) Összekapcsolás Kromatid típusú aberráció

47. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A leggyakoribb kromoszóma aberráció típusok

48. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A relatív biológiai hatékonyság (RBA) szerepe a szerkezeti kromoszóma aberrációk kialakulásábanionizáló sugárzások esetében

49. Országos Kémiai Biztonsági Intézet A kromoszóma aberrációk és a daganatok gyakorisága 1984 donor, 18 éves követés 1455 donor, 20 éves követés

50. Országos Kémiai Biztonsági Intézet Daganat előfordulások az egri megyei kórház etilénoxid-exponált dolgozói körében (1993) (ÁNTSZ adat)