平成 20 年度医薬品製造販売業・製造業講習会医薬品の品質／薬事法の規制／ＧＱＰ査察事例／違反・回収事例

平成20年度医薬品製造販売業・製造業講習会医薬品の品質／薬事法の規制／ＧＱＰ査察事例／違反・回収事例平成20年度医薬品製造販売業・製造業講習会医薬品の品質／薬事法の規制／ＧＱＰ査察事例／違反・回収事例平成21年3月11日（水）神奈川県保健福祉部薬務課

〔参考資料〕　　許可件数（H20.4.1現在） （全国7位）（全国8位）（全国5位）

内　　　容 • 医薬品の品質とは？ • 薬事法の規制について • GQP査察事例について • 違反・回収事例について

●狭義の品質 薬事法第56条：次の医薬品の販売、製造の禁止　第1号：局方に収められている医薬品であって、　その性状又は　品質　が局方で定める基準に　適合しないもの薬事法逐条解説：　薬事法第56条第1号の「品質」とは、　局方の医薬品各条の純度試験、定量法、乾燥　減量、特殊性能試験、発熱性試験等によって　判定されるものである。

●広義の品質 ISO9000（2005）の定義：「品質」（quality）とは、本来備わっている特性の集まりが，要求事項を満たす程度。「要求事項」（requirement）とは、明示されている，通常，暗黙のうちに了解されている若しくは義務として要求されている，ニーズ又は期待。

この薬は安心して使えますか？ 患者さんの素朴な疑問に答えること。

医薬品等の品質の確保　関係通知 • ヘパリンナトリウム製剤 • 安全が確保された原材料の使用 • コメ由来原料等（非食用事故米殻／カビ・残留農薬・アフラトキシンB1） • 中国産乳由来原料等（メラミン） • アイルランド産ブタ由来原料等（ダイオキシン） GVP・GQP 対応しましたか？

品質保証の変遷 高い　High Process Analytical Technology 　　①②③ ④プロセスの進行と　　　　同時的な品質保証　　バリデーション　　　①品質、②製造 ③科学的な検証 GMP 　　　①品質：＋マニュアル管理 ②製造：マニュアル管理　　古典的（統計的）　　　①品質：製品試験・抜き取り試験時代　Time

薬事法の規制 〔目　的〕〔方　法〕医薬品等の物品　質承　認 Quality 有効性者 Effect 安全性許　可 Safety を確保する

罰則（薬事法第84条） 無承認品等を製造販売した者は、3年以下の懲役若しくは300万円以下の罰金に処し、又はこれを併科する。承　認これから製造し、販売しようとする“物”について、病気の治療や予防、診断に本当に効果があるか、あるいは人体にとって安全であるものか、動物実験や臨床試験（治験）のデータを厚生労働大臣が審査して与えるもの

罰則（薬事法第84条） 許可を受けずに製造販売した者は、3年以下の懲役若しくは300万円以下の罰金に処し、又はこれを併科する。許　可その物を製造販売・製造しようとする“者”の、能力について、厚生労働大臣（都道府県知事）が審査して与えるもの製造販売業　①人的要件　②GQP　③GVP 製造業　①人的要件　②構造設備要件

医薬品のライフサイクルと リスクマネジメント製造販売段階開発段階製造段階元売段階流通段階使用段階製造販売業許可卸・薬局等病院等研究 GQP 非臨床使　用製造業許可臨床 GMP 販売再審査再評価製造出荷承認陳列保管 Post marketing Surveillance 市場出荷元売 GPSP Study（報告） Safety GVP Vigilance （監視） GLP 安全性 Effect ＧＣＰ有効性 GMP Quality GQP 品質情報の処理・回収品質 GQP　製造所管理・市場出荷

GQP GMP GMP GMP

製造販売段階 ●適正な製造管理・品質管理の確認製造段階元売段階製造販売業許可 GMP 原料製造所A、B、C… GQP 製造出荷製造業許可製剤製造所A、B… GMP 実際は GMP 製造出荷製造出荷保管等製造所 GMP 市場出荷元売製造出荷市場出荷評価項目① 市場出荷元売品質 GMP ●GQP市場出荷＝評価項目①＋②＋③ GQP　製造所管理・市場出荷

市場出荷評価項目① GMP 原料製造所A、B、C… 製造出荷製剤製造所A、B… GMP 製造出荷保管等製造所 GMP 製造出荷 ●GQP市場出荷＝①＋②＋③ 使用段階病院等使　用再審査再評価 Post marketing Surveillance ① GPSP Study（報告）安全性 GVP Vigilance （監視） Safety 市場出荷評価項目③ 有効性 Effect 市場出荷元売 GQP 品質情報の処理・回収市場出荷評価項目② 品質 Quality ●情報に応じた必要な措置の実施

●GQP・GVP　情報に応じた必要な措置の実施 回収情報提供過去生産品市場品（患者）は？出荷停止仕掛品・出荷判定品・在庫品は？現在生産品販売停止未来生産品継続した生産は？改善措置行政への手続き社内手続き

承　認 許　可

製造に係る規制の改正　H17.4.1～ 許　可〔改正前〕〔改正後〕新製造販売業許可製造業許可（国内）製造業許可（国内）品目許可輸入業許可（国内）廃止品目許可新製造業認定（海外）海外製造所 ●留意事項第55条第2項：次の医薬品の製造販売の禁止 ①許可・認定のない製造所で製造されたもの　②無承認（無認定）／一変無承認（一変無認証）海外製造所の認定は？

製造に係る規制の改正　H17.4.1～ 承　認〔改正前〕〔改正後〕製造承認製造販売承認（認証）輸入承認（製造販売業者が取得）（許可要件として製造（輸入）業者が取得） ①製造所情報製造（輸入）承認事項＋＝製造販売承認事項 ②原薬の承認事項※ 改正前の承認は、許可期限までに手続き行わないと、改正後の承認とならない！記載整備事項 ※　原薬の承認事項：性状・製造方法・規格及び試験方法・貯法・有効期間（リテスト期間）等の品質に関する事項

製造に係る規制の改正　H17.4.1～ 承　認〔改正前〕〔改正後〕承認品製造承認製造販売承認（認証）輸入承認新承認不要品（局方品）製造販売届記載整備届を実施したか？ ●留意事項第55条第2項：次の医薬品の製造販売の禁止　①許可・認定のない製造所で製造されたもの ②無承認（無認証）／一変無承認（一変無認証）　③模造医薬品製造販売届を実施したか？

製造に係る規制の改正　H17.4.1～ 承　認〔改正前〕〔改正後〕 ●軽微事項以外の変更一部変更承認一部変更承認 ●軽微事項の変更？新ついでの一変時軽微変更届製造方法・試験方法に変更はないか？ ●留意事項第55条第2項：次の医薬品の製造販売の禁止　②無承認（無認証）／一変無承認（一変無認証）

個別確認例 • 医療用ガス関係 • 旧輸入販売業関係

●確認事項（医療用ガス関係） 【連番】001 【製造所の名称】A工場【製造方法】〈第一工程〉　原料空気取り込み〈第二工程〉　圧縮工程〈第三工程〉　不純物除去工程〈第四工程〉　冷却・精留工程〈第五工程〉　貯蔵工程【次の製造方法の連番】002003 001 A工場原液生産 002 003 B工場　小分け【連番】002 【製造所の名称】B工場【製造方法】〈第六工程〉　充填工程〈第七工程〉　包装工程（販売業）記載整備届製造販売届は適切か？【連番】003 【製造所の名称】A工場【製造方法】〈第六工程〉　充填工程　　　　液体酸素をタンクローリーに移充填する。医療機関等

●確認事項（旧輸入販売業関係）1/2 記載整備は適切か？医薬品等の承認申請等に関する質疑応答集（Q＆A）について平成20年8月26日　厚生労働省医薬食品局審査管理課　事務連絡 Q1　旧法で輸入販売業の許可を取得しており、改正法により製造業の許可を受けているとみなされているが、当該施設では試験検査設備しか備えておらず、試験検査のみ（保管は別の製造所で行う）を実施している場合、製造所の許可を維持し続けることはできるか。 A1　試験検査設備しか備えておらず、試験検査のみを行う施設については、該当する許可区分がないため、製造業の許可を取得することはできない。このような場合は、当該品目の製造工程を行う製造所の外部試験検査機関になる。　承認申請書の製造方法欄には、製造工程として「試験」のみを独立して記載しないこと。

●確認事項（旧輸入販売業関係）2/2 001 海外製造所（原薬）旧輸入販売業輸入事務所（試験）倉庫（保管） × みなし製造業 002 新製造業（包装等区分） 002の外部試験検査機関 003 国内製剤製造所

製造に係る規制の改正　H17.4.1～ 許　可〔改正前〕〔改正後〕新製造販売業製造業（国内）製造業（国内）輸入業（国内）新製造業（海外・認定）海外製造所 ●GQP第7条：製造業者等との取決め委託業務、GMP等管理・出荷管理方法、定期的な確認の契約承認情報、製造方法及び試験方法等に関する技術的条件の指示　等 GMP出荷等の報告、逸脱の連絡、変更の相談　等 GQP情報の連絡　等

査察事例①　委受託製造に係る情報の伝達不備　（製造販売業者　　　　　　製造業者） 【発見】　製造業GMP調査【指摘】　承認事項が製造所のGMP手順書（製品標準書等）に反映されていない　等　（承認事項から逸脱した製品が製造されていた可能性がある）【原因】　製造販売業者が所有する承認、製造管理・品質管理の技術的条件等の情報が、適切に製造業者へ提供（指示）されていない

査察事例②　委受託製造に係る情報の伝達不備　（製造販売業者　　　　　　製造業者） 【発見】　製造販売業GQP調査【指摘】　製造所の管理情報が製造販売業者のGQP手順書（品質標準書等）に規定（把握）されておらず、承認事項等から逸脱するか否かの管理等がなされていない　等【原因】　製造業者が所有する製造方法等の情報は企業秘密であることを理由に、適切に製造販売業者へ提供（開示）されていない

製造販売業者 品質標準書＝製造所毎 GQP取決め取決め内容＋ GMP 原料製造所A、B、C… 製造所毎製品標準書製造出荷製品標準書製剤製造所A、B… GMP 製造所毎製品標準書製造出荷保管等製造所 GMP 製造所毎製品標準書製造出荷市場出荷元売

査察事例③　委受託製造に係る情報の伝達不備　（製造販売業者　　　　　　製造業者） • 製造販売業者と製造業者との認識のずれにより、変更管理・逸脱管理等の情報が適切に伝達されない？ • 輸入業者(商社等)が情報を独占し、製造販売業者への情報提供が滞っている？　（ヘパリン製剤の不純物混入問題では、一部の製造販売業者は原薬の情報を入手していなかった）　　等

GQP運用上の留意点 • 製造販売業者と製造業者の連携の充実強化　（コミュニケーション） • 製造販売業者と製造業者との契約の充実　（GQP省令第7条の取り決め）参考資料　「製造販売業者と製造業者等との取決め書作成ガイドライン」（ H20.9 神奈川県製薬協会）

査察事例④　製造販売業者と製造業者が同一の場合の取決めの不備　　（GMP省令非適用品の製造所）査察事例④　製造販売業者と製造業者が同一の場合の取決めの不備　　（GMP省令非適用品の製造所）【発見】　製造販売業GQP・製造業調査【指摘】　自社製造所と取決めがない、又は社内規定が適切に規定されていない【原因】　自社製造所の製造管理及び品質管理方法、出荷手順がルール化されていない【対応】　　①自社製造所の製造管理・品質管理・出荷手順の策定　　　　　・GMP省令準用　　・医療用ガスGMP自主基準　　　　　・自社管理基準　　など　　②定期的な確認（内部監査）の実施手順　　③※変更管理・逸脱管理手順 ※　適切な変更管理がない→違反事例（後述）

ルール 品質保証のいろは実　行記　録 × 措置すべき事項がなく、記録もありません。 ○ ルールを定め実施したが、措置すべき事項はなく、実施した記録はこれです。　

この他の具体的なＧＱＰ査察事例 平成19年度医薬品製造販売業・製造業講習会資料を参照してください。薬務課のホームページ http://www.pref.kanagawa.jp/osirase/yakumu/index/index.html

平成20年度違反・回収事例 ※ ※　変更管理が不適切な事例（適切な取決め等）

平成19年度違反・回収事例 ※ ※ ※ ※　変更管理が不適切な事例（適切な取決め等）

違反事例①　承認内容と異なる製造方法による製造販売違反事例①　承認内容と異なる製造方法による製造販売承認証に記載される製造方法を一部変更承認を取得することなく、変更し、製造販売した。【事例１】　滅菌方法を変更した。【事例２】　主たる製造所を海外製造所から国内製造所へ変更した。第55条第2項：次の医薬品の製造販売の禁止　①許可・認定のない製造所で製造されたもの ③無承認（無認証）／一変無承認（一変無認証）市場品　＝　回収等製造品　＝　市場出荷禁止継続生産　＝　不可

違反事例②　承認内容と異なる試験方法・規格による製造販売違反事例②　承認内容と異なる試験方法・規格による製造販売承認証に記載される試験方法を一部変更承認を取得することなく、変更し、製造販売した。【事例３】　承認された試験を実施しなかった。（承認された試験方法を適正な手続きを取らずに変更した。）【事例４】　承認された品質規格を変えて判定していた。第56条：次の医薬品の販売、製造の禁止の　おそれ　　　　①局方規格、②承認規格　等規則第96条：GMP不適合成分・分量or性状・品質の適合が確認されない場合市場品　＝　回収等製造品　＝　出荷停止継続生産　＝　不可

注　意 • 昨年、ジャクソンリース回路製品について、過去の自主回収が不徹底であったため、医療機関において回収対象製品が引き続き使用されていた結果、健康被害が発生する事例があった。 Keyword　回収命令 Keyword　回収対象の把握 Keyword　迅速な回収と情報提供

まとめ 患者さんの気持ち • 医薬品の品質とは？ • 薬事法の規制について • GQP査察事例について • 違反・回収事例について承認の遵守許可の維持 END

平成 20 年度医薬品製造販売業・製造業講習会医薬品の品質／薬事法の規制／ＧＱＰ査察事例／違反・回収事例