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Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters

Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters. Prof. Dr. A. Reiter Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen. Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters. Zellulärer Ursprung der B-Zell Lymphome des Kindesalters

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Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters

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  1. Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters Prof. Dr. A. Reiter Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen A. Reiter GPOH Juni 2004

  2. Biologie und Molekulargenetik der B-NHL des Kindesalters • Zellulärer Ursprung der B-Zell Lymphome des Kindesalters • Die Störung der Balance von Proliferation und Apoptose ist ein • Kennzeichen der B-Zell Lymphome • Rolle von Chromosomentranslokationen in der Lymphompathogenese • Welche Rolle haben die Mechanismen der physiologischen Immun- • globulin-Gen-Modifikationen? • Ein, zwei, oder wieviele hits? A. Reiter GPOH Juni 2004

  3. Zellulärer Ursprung der B-Zell Lymphome des Kindesalters A. Reiter GPOH Juni 2004

  4. B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig peripheres lymphatisches Gewebe Knochenmark Memory B-Zelle Plasmazelle unreife B-Zelle reife naive B-Zelle Keim- zentrums-B-Zelle Pro-B Prä-B Fremd-antigen-Kontakt IgM IgM µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004

  5. B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Knochenmark Ig-Schwerketten VDJ-Rekombination Ig-Leichtketten VJ-Rekombination unreife B-Zelle reife naive B-Zelle Pro-B Prä-B IgM IgM µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004

  6. Immunglobulingen/TCR-Gen V-(D)-J Rekombination Keimbahn Ig-Genlokus D D L1 V1 L2 V2 L3 V3 J1 J2 J3 J4 J5 Vn Ln C ‘Intermediate‘ J2 L1 V1 L2 V2 J3 J4 J5 C V3 L3 J1 L1 V1 L2 V2 J2 J3 J4 J5 C Rekombinierter Ig-Genlokus A. Reiter GPOH Juni 2004

  7. B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig peripheres lymphatisches Gewebe Knochenmark Ig-Schwerketten VDJ-Rekombination Ig-V(D)J-Rekombination somatische Hypermutationen Klassen Switch Ig-H Kette Ig-Leichtketten VJ-Rekombination Memory B-Zelle Plasmazelle unreife B-Zelle reife naive B-Zelle Keim- zentrums-B-Zelle Pro-B Prä-B Fremd-antigen-Kontakt IgM IgM µ CD19 IgD A. Reiter GPOH Juni 2004

  8. B-Zell NHL des Kindes- und Jugendalters Precursor-B Lymphome Periphere (reife) B-NHL unreife B-Zelle reife naive B-Zelle Keim-zentrumsB-Zelle Memory B-Zelle Plasmazelle Pro-B Prä-B IgM IgM µ CD19 IgD Burkitt 65 % DLBL 17 % follikulär Ly. B-CLL Marginal-Zonen MALT Lymphoplasmazytoid Plasmozytom/ Myelom PMLBL 3% ?? L1/sIg+ B-CLL Mantel-Zell Ly. Vorläufer-B lymphoblastich 10 % A. Reiter GPOH Juni 2004

  9. Die Störung der Balance von Proliferation und Apoptose ist ein • Kennzeichen der B-Zell Lymphome A. Reiter GPOH Juni 2004

  10. Tägliche B Zell Produktion 3 x 109 Precursor –B-Zellen Apoptose 5 x 1010 Reife B-Zellen I. Magrath A. Reiter GPOH Juni 2004

  11. Zellcyclus Regulatoren Pro-apoptotische Regulatoren Normal Apoptose Proliferation A. Reiter GPOH Juni 2004

  12. Pro-apoptotische Regulatoren Zellcyclus Regulatoren Apoptose Proliferation Lymphom Hochaggressive Lymphome Hohe Proliferationsrate A. Reiter GPOH Juni 2004

  13. Pro-apoptotische Regulatoren Zellcyclus Regulatoren Apoptose Proliferation Lymphom niedrigaggressive (indolente) Lymphome niedrige Proliferationsrate A. Reiter GPOH Juni 2004

  14. B-Zell Differenzierung Fremdantigen-unabhängig Fremdantigen-abhängig peripheres lymphatisches Gewebe Knochenmark Memory B-Zelle Plasmazelle unreifeB-Zelle reife naive B-Zelle Keim-zentrumsB-Zelle Pro-B Prä-B Ig-Leicht-ketten VJ-Rekomb. Ig-Schwer-kettenVDJ-Rekomb. Antigen- Kontakt Ig-H Klassen Switch Ig-V(D)J-Rekombination somatische Hypermutation nicht erfolgreich nicht erfolgreich keine Antigen-bindung geringe Affinität auto-reaktiv Apoptose Apoptose Apoptose Apoptose Apoptose A. Reiter GPOH Juni 2004

  15. Spezifische Translokationen, welche die Immunglobulingene involvieren, • sind vermutlich ein entscheidender Schritt der Lymphompathogenese A. Reiter GPOH Juni 2004

  16. Burkitt-Lymphom Ig-Gen C-MYC t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p12;q24) t(8;22)(q24; q11) Keimzentrum t(18;14)(q32;q21) t(2;3)(p12;q27) Ig-Gen Ig-Gen BCL-2 BCL-6 Folliculäre Lymphome Diffus großzellige B-NHL A. Reiter GPOH Juni 2004

  17. G0/G1/S Cell Cycle Transition P P Rb Rb Rb E2F E2F E2F S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 Nach Sanchez-Beato M et al, Blood 2003

  18. G0/G1/S Cell Cycle Transition D K4 EE E K2 P P P P Rb P Rb Rb E2F E2F E2F S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004 Nach Sanchez-Beato M et al, Blood 2003

  19. p21 p27 EE E K2 p16 D K4 P P Rb E2F + S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004

  20. C-Myc p21 p27 EE E K2 p16 D K4 P P Rb E2F + S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004

  21. The c-myc oncogene driven by immunoglobulin enhancer induces lymphoid malignancies in transgenic mice. Adams JM et al, Nature 1985 A. Reiter GPOH Juni 2004

  22. Welche Rolle haben die Mechanismen der physiologischen Immun- • globulin-Gen-Modifikationen A. Reiter GPOH Juni 2004

  23. Molekulare Prozesse der Modifizierung der Ig-Gene während der Keimzentrumsreaktion Rag1 Rag2 DNA Cleavage ?? DNA- PKcs DNA- PKcs Rejoining (Kuppers R et al NEJM 1999) A. Reiter GPOH Juni 2004

  24. Ig Gene V(D)J Rekombination J V Recognition Signal Sequences V • Cleavage • Rag1 • Rag2 J • Rejoining • DNA-PKcs V J J V Nach Vanasse GJ et al, Blood 1999 A. Reiter GPOH Juni 2004

  25. Model for susceptibility to translocations mediated by V(D)J recombinase Vanasse GJ et al, Blood 1999 DNA Cleavage Rejoining impaired Sensor impaired DNA Damage Sensor p53 Alterat. ATM/NBS Ig Oncogene Efficient Rejoining Apoptosis Lymphoma A. Reiter GPOH Juni 2004

  26. Evidenz für die Implikation der physiologischen Prozesse zur Modifizierung der Antikörperfunktionen in Ig-Gen involvierende Translokationen V(D)J Rekombination Breakpoints only rarely at RSS Segments Vanasse GJ et al, Blood 1999 Somatische Hypermutation Breakpoints t(8;14) within IgV regions Gossens et al, PNAS 1998 IgH Klassen Switch Breakpoints t(8;14) within Sµ, Sg, Sa Neri et al, PNAS 1988 A. Reiter GPOH Juni 2004

  27. t(8;14)(q24;q32) Bruchpunkt-Lokalisationen in non-endemischen Burkitt Lymphomen N = 68 IgH-Gen 14;q32 5` 3` Sµ Sg Sa JH Eµ Cµ Cd Cg Ca 8 (12%) 22 (32%) 13 (19%) 25 (37%) n = 68 (100%) Busch, K 2004, unpubl. A. Reiter GPOH Juni 2004

  28. Ein, zwei, oder wieviele hits? A. Reiter GPOH Juni 2004

  29. t(14;18) translocations present in low levels in many apparently normal individuals Lippens J et al, Blood 1995 Ig-MYC translocations in phenotypically normal mice Muller JR et al, Genes Chromosomes Cancer 1997 A. Reiter GPOH Juni 2004

  30. Apoptosis Adapted from Sanchez-Beato M et al, Blood 2003 CASP3 Apoptosome CASP9 Cytochrom C APAF1 BCL-6 BCL-XL Proliferation BAX C-Myc p53 A. Reiter GPOH Juni 2004

  31. Apoptose C-Myc p27 p53 EE E K2 p16 MDM2 D K4 P P p14ARF Rb E2F + S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004

  32. Disruption of of the ARF-MDM2-p53 tumor suppressor pathway in MYC-induced lymphomagenesis Eischen CM et al, Genes Dev 1999 A. Reiter GPOH Juni 2004

  33. Disruption of the ARF-MDM2-p53 tumor suppressor pathway in non-endemic Burkitt`s Lymphoma (N = 21) A. Reiter GPOH Juni 2004 Wilda et al, Leukemia 2004

  34. aberration abs % aberration abs % 1q+ 20 43.5 1q+ 1 6.2 der(3q) 3 6.5 der(3q) 1 6.2 6q- 5 10.9 6q- 5 31.3 +7/7q+ 7 15.2 +7/7q+ 1 6.2 9p- 3 6.5 9p- 0 0 11q23 4 8.7 11q23 5 31.3 +12/12q+ 2 4.3 +12/12q+ 2 12.5 13q- 8 17.4 13q- 1 6.2 del(17p) 2 4.3 del(17p) 0 0 complex 18 39.1 complex 4 24.8 others 23 50.0 others 13 75.0 Häufigkeit sekundärer Aberrationen bei Burkitt Lymphom/B-ALLHarbott et al., 2003 sekundäre Aberrationen mit 8q24 Aberrationen ohne 8q24 A. Reiter GPOH Juni 2004

  35. del(9p21) del(17p) C-Myc Apoptose p27 p53 EE E K2 p16 MDM2 D K4 P P p14ARF Rb E2F + S-phase genes S G0/G1 A. Reiter GPOH Juni 2004

  36. Zusammenfassung • Die meisten B-Zell Lymphome des Kindesalters nehmen ihren • Ursprung von Keimzentrumszellen der Lymphfolikel • Chromosomentranslokationen, welche Gene der Zellzyklusregulation • bzw. der Apoptoseregulation mit Immunglobulingenen kombinieren, • sind vermutlich ein entscheidender Schritt der Lymphompathogenese • Wahrscheinlich sind zusätzliche Alterationen von Zellzyklusregultoren • oder/und pro-Apotose Regulatoren erforderlich • Die Rolle der Mechanismen der Maturation der Antikörperaffinität • bei der Entstehung der die Immunglobulingen-involvierenden • Translokationen ist noch nicht vollständig aufgeklärt A. Reiter GPOH Juni 2004

  37. A. Reiter GPOH Juni 2004

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