PLAN

1. PLAN A- AINS et COXIBs B- ANTI-TNF BIOLOGIQUES C- COMPARAISON AVEC LES GC L. Moachon 16 mars 07 laurence.moachon@univ-paris5.fr

2. EFFETS INDESIRABLES DES AINS • Tube digestif • Système réno-cardio-vasculaire • Coagulation • Unité mère-enfant • Défenses contre les processus infectieux • Autres - asthme et autres réactions allergiques communes aux AINS - toxicité propre à certains AINS

3. Mécanisme général - inhibition des cyclooxygénases: irréversible pour l’AAS réversible pour les autres AINS - suppression de la synthèse des prostaglandines et Thromboxane A2 * vasodilatatrices : PGE2, thromboxane A2 * cytoprotectrices: PGE2, PGI2 * Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2) Plaquettes Endothélium Agrégant plaquettaire Anti-agrégant

4. Particularités au niveau digestif • ACTIONS LOCALE ET SYSTEMIQUE * toxicité directe des AINS pour les muqueuses * dim du débit sanguin muqueux par dim des PG VD, * suppression de l’effet cytoprotecteur propre des PG, * rupture de la barrière et rétrodiffusion des ions H+, réaction inflammatoire locale

5. Particularités au niveau digestif (suite) • Inhibition, par les AINS, du rétrocontrôle négatif de la PGE2 sur la production de TNFa Paradoxe d’une action pro-inflammatoire des AINS via l’augmentation (possible) du TNFa • Tox digestive haute: acidité gastrique, à jeun • Tox digestive basse (sauf AAS ?): postprandial, inflammation préexistante

6. Particularités au niveau rénovasculaire • INSUFFISANCE RENALE FONCTIONNELE due à une augmentation de la vasoconstriction : dimin du débit de Fg Sujets à risque : âgés ou ayant une atteinte rénale sous-jacente cf Suppression des PG (dont PGE2) protectrices, vasodilatatrices jusqu’à 30% des patients, ayant une atteinte rénale préexistante

7. Particularités au niveau rénovasculaire (suite) • RETENTION HYDROSODEE jusqu’à 25 % des patients; habituellement transitoire. PA augmentée et diminution des effets des antiHTA, (bêtabloquants et IEC); prise de poids; œdème; IC congestive. • HYPERKALIEMIE • NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE

8. EFFETS INDESIRABLES SUR LE FOETUS • COXs impliquées dans le développement fœtal, dans l’organogénèse rénale, et dans le maintien du canal artériel ouvert pendant la vie fœtale • Risque d’oligamnios, de fermeture partielle ou complète du CA, et de mort in utero avec les inhibiteurs de COXs • CI absolue des AINS, sélectifs ou non, les 4 derniers mois de la grossesse, soit à partir du début du 6ème mois. même pour une administration ponctuelle

9. Développement des inhibiteurs sélectifs de la COX2 COXIBs AINS classiques ACIDE ARACHIDONIQUE COX1 COX2 Enzyme constitutive Estomac, plaquettes, rein Enzyme inductible par cytokines inflammatoires, endotoxine, mitogènes PROSTANOIDES PHYSIOLOGIE Protection muqueuse digestive, Fonctions rénales, PHYSIOPATHOLOGIE Réaction inflammatoire Processus carcinologique

10. Intérêts potentiels des COXIBS?

11. Premiers COXIBS développés

12. Autres COXIBS ayant obtenu une AMM

13. C ELECOXIBSilverstein et al L ONG-TERM JAMA 2000 A RTHRITIS S AFETY S TUDY • OBJECTIF : si le célécoxib est associé à moins d’EI • PATIENTS: arthrose ou PR; AAS à faible dose autorisée • TRAITEMENT: ibuprofène 800 mg x 3/ j n = 1985 diclofénac 75 mg x 2 / j n = 1996 célécoxib 400 mg x 2 / j n = 3987 • RESULTATS - à 6 mois, 1,5 à 2 fois moins d’ulcères et complications avec célécoxib, incidence de 2% célécoxib versus 3,5 % AINS bénéfice annulé chez les patients prenant de l’AAS (publié dans JAMA) - à 1 an (site FDA) pas de différence effets GI avec le diclofénac. Autant d’arrêt pour effets rénaux // tendance à plus d’effets cardiaques avec le célécoxib mais non significatif. Pas d’excès de mortalité - Foie et diclofénac rappel

14. A denomaSolomon et al P reventionNEJM 17 mars 2005 With C elecoxib • OBJECTIFS : efficacité et tolérance du célécoxib dans la prévention des adénomes colorectaux • PATIENTS : ayant eu une polypectomie Suivi 2,8 à 3,1 ans • TRAITEMENT : randomisé, double aveugle célécoxib 200 x 2/j n = 685 célécoxib 400 x 2/j n = 671 placebo n = 679 • RESULTATS incidence DC cause CV, IM, AVC, décompensation cardiaque 3,4 / 1000 patients année placebo (total décès n = 6) 7,8 / 1000 célécoxib 2 x 200 (total décès n =6 11,4 / 1000 célécoxib 2 x 400 (total décès n = 9

15. VI OXX G ASTROINTESTINALBombardier et al O UTCOMES NEJM 2000 R ESEARCH • OBJECTIF: moindre fréquence des complications digestives hautes avec rofe • PATIENTS: PR sans ATCD cardiaque récent – sans TT par AAS • TRAITEMENT naproxen 500 mg x 2 / j n = 4029 rofécoxib 50 mg x 1 / j n = 4047 • RESULTATS - efficacité similaire - incidence d’ulcères GD et leurs complications 2,1 / 100 patients année rofécoxib 4,5 / 100 naproxen - incidence des infarctus du myocarde 0,4 / 100 rofécoxib 0,1 / 100 naproxen - incidence des effets rénaux 1,2 rofécoxib versus 0,9 naproxen (NS)

16. A DENOMATOUS P OLYPBresalier et al PR EVENTIONNEJM 17 mars 05 O N V IOXX TRIAL • OBJECTIF: prévention, à 3 ans, de la récidive d’adénome colorectal • PATIENTS: ATCD d’adénome colorectal – AAS autorisé • TRAITEMENT rofécoxib 25 mg x 1 /j n = 1287 (3059 pa) placebo n = 1299 (3327 pa) • RESULTATS augmentation risque thrombo-embolique x 1,92 (46/3059 versus 26/3327) apparent à partir de 18 mois de TT risque x 9,6 si ATCD CV lié à athérosclérose versus 1,6 sans ATCD augmentation du risque d’insuff cardiaque, d’œdème pulmonaire,x 4,6 apparent à partir de 5 mois de TT augm PA systolique de 3,4 +/- 0,4 mm Hg rofécoxib versus 0,5 +/- 0,3 placebo

17. PARECOXIB - VALDECOXIB Nussmeier et al APRES CHIRURGIE CARDIAQUE NEJM 17 mars 2005 • OBJECTIF : évaluer les EI du valdécoxib et son bioprécurseur, à visée antalgique, après pontage coronaire • PATIENTS : opiacé autorisé – tous AAS 75 à 325 mg/j après le pontage - moyenne d’âge 62 ans • TRAITEMENT parécoxib IV pdt 3 j puis valdécoxib PO pendant 7 j n = 555 placebo puis valdécoxib n = 556 placebo puis placebo n = 560 • RESULTATS Evénements CV risque x 3,7 parécoxib + valdécoxib versus placebo Autres événements (reins, gastroduodénal, cicatrice) augmentation non statistiquement significative. cf remise en question de ces COXIBs dans cette indication, au moins chez les patients ayant des anomalies CV liées à l’athérosclérose.

18. Raisons de l’augmentation possible des complications cardiovasculaires des COXIBs • INHIBITION DE LA SYNTHESE DE LA PGI2 endothélialeanti-agrégante vasodilatatrice inhibitrice de la prolifération des cellules m. lisses balance déplacée vers le TXA2, pro-agrégant plaq. • AUGMENTATION DE LA PA effets rénaux : rétention hydrosodée vasoconstriction • Inhibition de l’angiogénèse • Déstabilisation de la plaque athéromateuse

19. ROFECOXIB vs CELECOXIB vs AINS • BILAN DES DONNEES SUR EI des deux COXIBs Celecoxib: bénéfice digestif non établi risque cardiovasculaire et rénal + / - Interprétation: profil plus proche des AINS classiques ? Rofécoxib : bénéfice digestif possible risques thromboemboliques + rétention hydrosodée et ses conséquences + Interprétation : profil plus spécifiquement antiCOX2 ? Intérêt en cancérologie ?

20. Deux autres points Réactions cutanées graves avec les coxibs - en particulier ceux ayant une structure sulfamidique, célécoxib, parécoxib, valdécoxib Risque thrombo-embolique avec les AINS classiques ? - diclofénac (Voltarène) - dérivés propioniques : naproxène, ibuprofène - autres AINS ??? - acide acétylsalicylique

21. Décisions prises par les autorités réglementaires, depuis le retrait du Vioxx ?

22. CYTOKINES Immunité Inflammation Croissance cellulaire

23. ANTICYTOKINES BIOLOGIQUES: antiTNF • Infliximab (Rémicade): AC monoclonal, IgG1, chimère Homme-Souris, antiTNFa • 3 à 5 mg/kg/perf IV T1/2 d’élimination: 8 – 10 jours • Indications: PR (+ méthotrexate), Crohn, SPA • Adalimumab (Humira): AC monoclonal, IgG1, humanisé, antiTNFa • 40 mg SC T1/2 d’élimination: de l’ordre de 2 semaines • Indication: PR modérée à sévère (+ méthotrexate) • Etanercept (Enbrel): récepteur soluble p75 du TNF, qui fixe le TNFa et le TNFb 2 x 25 mg /sem SC T ½ d’élimination de l’ordre de 3 jours Indications: PR, arthrite juvénile, SPA, rhumatisme psoriasique • Autres récepteurs solubles du TNF: lenercept, onercept, pegsunercept

24. Cellule productrice proTNFa actif, transmembranaire TNFa soluble, monomère Après clivage par l’enzyme TACE TNFa soluble, trimère Trimère, fixé aux R p55 et p75 Cellule cible Du TNF soluble

25. EFFETS INDESIRABLES DES ANTI-TNF • Réactions lors de la perfusion / au site d’injection • Effets liés à la nature chimère Homme-Souris • Auto-immunité facteur antinucléaires AC antiDNA lupus clinique • Processus thrombo-emboliques, suspectés thromboses veineuses, accidents ischémiques myocardiques

26. Effets paradoxaux insuffisance cardiaque affections démyélinisantes, dont la SEP psoriasis uvéïte vascularites

27. Effets paradoxaux • Diminution des défenses anti-infectieuses • Diminution des défenses antitumorales ? • Diminution du processus de cicatrisation ?? • Effets hématologiques

28. Augmentation du risque d’infections graves • Bactéries gram + sphère ORL, pneumopathies, arthrite septique, … mais sous déclarées, car diagnostic et TT courants • Bactéries intracellulaires M tuberculosis: 50% sont des formes extrapulmonaires ou disséminées; réactivation d’une infection latente Et aussi: Listériose; Pneumocystose; Salmonellose; Histoplasmose; • Autres agents infectieux candidose, infection à CMV, herpes moins fréquentes que chez les patients infectés par le VIH ??

29. Différences entre infliximab et étanerceptd’après Dinarello CA, J Rheumatol, 2005 • Incidence des infections granulomateuses I 239/100.000 E 74/100.000 • Incidence de réactivation de tuberculose dans les 90 premiers j de TT: I 95/100.000 patients année E 11 / 100.000 • Suppresion du TNF, normalement bénéfique pour l’hôte - bactéries non intracellulaires supprimées par les cellules phagocytaires, principalement le neutrophile - germes intramacrophagiques : rôle de l’interféron g et du NO, eux-mêmes inductibles par le TNF

30. Importance du TNFa membranaire • TNFa membranaire= forme active, impliquée probablement dans la physiopathologie de la maladie de Crohn, et de la spondylarthrite ankylosante • Infliximab fixé au TNF membranaire détruirait la cellule: - moins par lyse cellulaire médiée par le complément et/ou cytotoxicité AC dépendante - que par apoptose après activation de la caspase 3 - conséquence: perte de Ly CD4+ et CD8+ exprimant TNFa et IFNg, pouvant expliquer les infections granulomateuses • Etanercept n’induirait pas l’apoptose de lymphocytes T CD4+ , et de façon plus générale ne lyserait pas les cellules exprimant le TNFa membranaire

31. Augmentation du risque carcinologique ? • Lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens • Autres tumeurs hématopoïétiques • Tumeurs solides ?

32. TOUS TYPES DE CANCERSESSAIS CLINIQUES POUR LA PARTIE CONTROLEE fda 15/04/ 03 ADALIMUMAB PLACEBO Nbre de patients PR 1380 690 Nbre de cancers 19 2 Incidence 24/1000 5,4/1000 Liang, fda, mars 03 INFLIXIMAB PLACEBO Nbre de patients PR 1298 430 Nbre de cancers 15 1 Fréquence 12/1000 [9-14] 2/1000 [1-3] Liang, fda, mars 03 ETANERCEPT PLACEBO Nbre de patients 2502 921 Nbre de cancers 12 5 Fréquence 4,8/1000 5,4/1000

33. LYMPHOMES TOTAL ESSAIS CLINIQUES ADALIMUMAB - tous patients observés = 10 (attendus 1,8) SIR = 5,4 [2,6-10] INFLIXIMAB - tous patients observés = 6 (attendus 0,9) SIR = 6,4 [1,7-16,3] ETANERCEPT - tous patients observés = 9 (attendus 2,6) SIR = 3,5 [1,6-6,6] SIR: standardized incidence ratio Fleischmann, Expert Opinion 2004 ; fda 2003

34. COHORTE DE 18,572 PATIENTS PRWolfe et Michaud, Arthritis Rheum juin 2004 LYMPHOMES SIR INCIDENCE Toutes les PR 1,9 0,99/1000 sans MTX ni antiTNF 1,0 0,56/1000 Tous antiTNF biol 2,9 1,4/1000 infliximab + etanercept 4,3 1,85/1000 MTX 1,7 (NS) 0,97/1000 Incidence lymphomes Population USA 0,18/1000 en patients-année France 0,12/1000 Suède 0,15/1000

35. DONNEES DE LA LITTERATURE LYMPHOMES COMMENTAIRES Formes particulièrement agressives, rapidement évolutives ex1: Adams 2004, évolution fulminante de 2 lymphomes T cutanés ex2: Ziakas, 2003: lymphome du manteau B, localisation moelle et tissus mous Délai de survenue peut être bref, dès deux semaines Rechute de lymphome après la 1ère perfusion chez 2 patients en rémission d’un lymphome Quelques cas de régression, au seul arrêt de l ’antiTNF Statut EBV rarement disponibles en cas de lymphome Positivation PCR EBV > 100 fois, chez 8/21 enfants recevant infliximab (sans lymphome)

36. FACTEURS POTENTIELLEMENT IMPLIQUES • TNF = facteur de nécrose tumorale • Propriété antiangiogénique • Multiplication virale favorisée • Immunosurveillance altérée, via d’autres cytokines ? • Rôle de l’inflammation chronique dans la survenue de lymphomes • Rôle des médicaments associés, immunosuppresseurs – propriétés différentielles selon l’immunosuppresseur ? • Masquage des signes d’appel cliniques / biologiques d’un processus carcinologique ?

37. EN PRATIQUE • Surveillance clinique et biologique des patients traités ++ • CRP en contradiction avec la symptomatologie inflammatoire chronique • LDH // Radio de thorax: pas seulement pour la tuberculose. • Organiser les modalités de surveillance en ville, pour Humira et Enbrel. • - Contre-indications à redéfinir ds le RCP ? • En particulier antécédent de lymphome ou d’autres cancers ? • - Indications plus prudentes ?? • médicaments anti-inflammatoires / immunosuppresseurs • risques en association à d’autres immunosuppresseurs ? • de toute façon, ne jamais banaliser ces TTs, et ne les utiliser que dans les affections graves ou particulièrement invalidantes.

38. RCP - Mention du risque carcinologique HUMIRA adalimumab et REMICADE infliximab Précautions d ’emploi 2005 « On ne sait pas si l ’exposition…accroît le risque d’apparition de T. malignes et de troubles lymphoprolifératifs » «  le risque ...de développer des T. malignes ou des troubles LP est inconnu » 2006 « un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes…ne peut être écarté » et mention pour le psoriasis 2007 Rémicade, tableau : LH, LNH ,lymphome hépatosplénique Humira, tableau : papillome cutané Effets indésirables 2005 « ….on ne sait pas si …. » et « …les taux et incidence ont été similaires à ceux attendus dans la population étudiée » 2006 Enumération du nbre de lymphomes et autres tumeurs pour Humira Idem pour Rémicade, mais en précisant le nombre observé (plus faible) dans le groupe placebo.

39. RCP - Mention du risque carcinologique Vidal 2006 ENBREL etanercept Effets indésirables:« divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome ont été également rapportés après commercialisation » Contre-indications des antiTNF : Aucune précisée à ce jour en relation avec les affections malignes

40. Similitudes et différences entre les effets indésirables des antiTNF et ceux des glucocorticoides • Comparaison des mécanismes et niveaux d’action • Intérêts des antiTNF • EI communs cf propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives • EI « spécifiques » aux antiTNF ? • Avenir et avantages des antiTNF non biologiques ??