¿Qué ISRS? Un metaanálisis de los ensayos farmacoterapéuticos del trastorno obsesivo-compulsivo pediátrico

1. ¿Qué ISRS? Un metaanálisis de los ensayos farmacoterapéuticos del trastorno obsesivo-compulsivo pediátrico Am J Psychiatry (Ed Esp) 7:2, Febrero 2004 Daniel A. Geller, M.B.B.S., F.R.A.C.P.Joseph Biederman, M.D.S.Evelyn Stewart, M.D.Benjamin Mullin, B.A.Andrés Martin, M.D., M.P.H.Thomas Spencer, M.D.Stephenn V. Faraone, Ph.D.

2. INTRODUCCIÓN • Los primeros estudios internos del National Institute of Mental Health (NIMH) que demostraron la eficacia de la clomipramina aparecieron a mediados de la década de los ochenta. • Aunque la clomipramina, el primer fármaco aprobado para el empleo en las poblaciones pediátricas con TOC, no obtuvo la autorización de la Food and Drug Administration (FDA) hasta 1989. • Posteriores ensayos también demostraron la eficacia significativa de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en la población pediátrica: • Sertralina • Fluvoxamina • Fluoxetina • Paroxetina • Estos estudios constituyeron un avance importante en el tratamiento del TOC pediátrico y aportaron información útil a los clínicos que asistían a los niños afectados.

3. No obstante, hasta la fecha no se han realizado estudios terapéuticos comparativos, y los clínicos apenas disponen de pautas orientativas a la hora de decidirse por uno de los fármacos disponibles. • No se ha investigado la idea generalizada de que todos los inhibidores de la recaptación de serotonina presentan una eficacia más o menos similar en los niños con TOC. • Los resultados de ensayos controlados del tratamiento del TOC en adultos indican que, en los ensayos con placebo, la clomipramina es más eficaz que los fármacos que se caracterizan por una inhibición más selectiva de la recaptación de serotonina. • Dado que los niños muestran, en general, una respuesta terapéutica a los fármacos antiobsesivos similar a la de los adultos, es posible que los resultados relativos a la superioridad de la clomipramina sean válidos para las muestras pediátricas de TOC.

4. OBJETIVO • El metaanálisis cuantitativo permite examinar los efectos agrupados de diferentes estudios. • Metaanálisis para determinar el tamaño de efecto conjunto del tratamiento farmacológico frente al placebo, como indica la bibliografía del TOC pediátrico existente, a la vez que examinan la heterogeneidad de los estudios y el sesgo de publicación. • También comparan el diseño de los estudios, la sensibilidad de las medidas dependientes y los datos relativos a los diversos fármacos en busca de diferencias significativas. • HIPÓTESIS: La clomipramina mostraría una mayor eficacia terapéutica en el TOC pediátrico que los ISRS.

5. MÉTODO • Revisión bibiliográfica sistemática de los artículos relacionados con el tratamiento farmacológico del TOC en niños y/o adolescentes. • Estudios que cumplían requisitos rastreando en bases de datos MEDLINE y PsycINFO desde 1900 hasta la fecha. • Términos de búsqueda: “trastorno obsesivo-compulsivo”, “ensayo clínico” y “ensayo controlado aleatorizado”. • Se excluyeron estudios abiertos o retrospectivos. • Debían ser aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo o una sustancia activa de control, pediátricos (máximo 19 años de edad). • Las medidas de la respuesta terapéutica fueron: • la Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, • la NIMH Global OCD Scale, • la Impresión Clínica Global (CGI) de la gravedad de la enfermedad, • el Leyton Obsessional Inventory-Child Version. • Análisis estadísticos correspondientes.

6. RESULTADOS • Se analizaron 12 estudios, que incluían 1.044 participantes y cumplían todos los criterios de inclusión. • Están representados los cuatro ISRS: paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina, y la clomipramina. • Cuatro diseños de estudio: paralelo, de retirada, de sustitución y cruzado. • Cuatro medidas evolutivas dependientes: Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, NIMH Global OCD Scale, GCI de gravedad y Leyton Obsessional Inventory-Child Version. • Dos puntuaciones de la respuesta terapéutica: puntuación de cambio y posterapéutica.

7. La diferencia media estandarizada agrupada de todas las observaciones fue 0’46 (IC 95% = 0,37 a 0,55). Ésta señaló una diferencia altamente significativa entre el tratamiento farmacológico y placebo (z=9,87, p<0,001). • La prueba de heterogeneidad de la diferencia media estandarizada entre las observaciones no fue significativa (x2=27,4, gl=26, p=0,39). • La diferencia media estandarizada de la clomipramina fue significativamente superior a la de los demás fármacos (p=0,002, prueba de la chi cuadrado), que no difirieron entre sí.

8. Aunque se constatan unos efectos significativos tanto para las medidas del fármaco como para las medidas de la respuesta terapéutica, no se observa una relación estadísticamente significativa entre el tipo de fármaco y el tipo de puntuación de la respuesta terapéutica (p=0,50, prueba exacta de Fisher).

9. COMENTARIO • Se trata del primer metaanálisis de ensayos farmacológicos controlados aleatorizados de los inhibidores de la recaptación de la serotonina en el tratamiento del TOC en niños y adolescentes. • Se obtienen unos efectos agrupados altamente significativos de la medicación frente al placebo, así como, importantes coincidencias y discrepancias entre los diferentes fármacos, a la vez que diferencias en cuanto a la sensibilidad de las medidas cuantitativas de la gravedad con respecto al cambio. • La Clomipramina tiene un efecto significativamente más potente que los demás ISRS en el alivio de los síntomas del TOC. • El Leyton Obsessional Inventory-Child Version no constituye un instrumento idóneo para medir los cambios de la gravedad sintomática con el tratamiento, aunque sí puede ser útil para otros fines. • Existe la necesidad ineludible de ensayos terapéuticos bien diseñados que tengan en cuenta los trastornos comórbidos que muestran una prevalencia alta en los niños con TOC.

10. A pesar de la superioridad de la clomipramina con respecto de los ISRS, no se debe recomendar como tratamiento de primera elección en el TOC pediátrico, debido a sus frecuentes reacciones adversas y las dificultades relacionadas con el control de los posibles efectos arritmogénicos. • Aunque los resultados son avalados por diversos estudios metaanalíticos similares en la población adulta, se desconocen los motivos que explican la mayor eficacia de la clomipramina. • Este metaanálisis demostró que los fármacos serotoninérgicos son significativamente muy superiores a placebo en el tratamiento del TOC pediátrico, con resultados homogéneos en todos los estudios y un efecto general poco intenso. • La clomipramina, un fármaco serotoninérgico no selectivo, fue estadísticamente superior a los fármacos más selectivos en la reducción de los síntomas del TOC, pero podría no constituir un fármaco de primera elección debido a sus propiedades farmacocinéticas y su perfil de reacciones adversas. • Los ISRS examinados en este metaanálisis mostraron un grado de eficacia similar en esta población.