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  1. Alterações nos leucócitos circulantes em um ensaio clínico de hipotermia terapêutica para síndrome hipóxico- isquêmica neonatalAltered Circulating Leukocytes and Their Chemokines in a Clinical Trial of Therapeutic Hypothermia for Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy.Jenkins DD, Lee T, Chiuzan C et alPediatr Crit Care Med. 2013 Jul 26www.paulomargotto.com.br Brasília, 20/11/2013 • Objetivos: Determinar o efeito da hipotermia sistêmica no nível de leucócitos e níveis de quimiocina sérica ao longo do tempo em ambos grupos hipotermia e normotermia, como resultados primários para segurança. • Pacientes e Intervenção: 65 neonatos com moderada a síndrome hipóxico- isquêmica (dentro de 6 horas após o nascimento foram randomizados foram randomizados para normotermia (37 °C) ou hipotermia de 33 °C durante 48 horas. • Leucometria completa e diferencial e quimiocinas do soro foram avaliados a cada 12 horas por 72 horas

  2. Resultados • O grupo da hipotermia (temperatura retal alvo:de 33 ° C ± 0,5 ° C, n = 32) apresentou significativamente menor contagem de leucócitos, assim como o diferencial do que o grupo da normotermia (37°C ± 0.5°C, n = 33) antes de reaquecimento, com um pico em 36 horas. Somente a contagem absoluta de neutrófilos recuperou após o reaquecimento no grupo de hipotermia (veja figura 1 a seguir). Mediana de contagem de leucócitos ao envolver os pacientes no estudo Nesta tabela a mediana de contagem de leucócitos ANTES em ambos os grupos Como podemos ver, sem diferenças entre os grupos

  3. Fig. 1. Mediana com intervalo interquartil para a contagem total de leucócitos circulantes (WBC) (A), contagem absoluta de neutrófilos (ANC) (B), monócitos (C),e os linfócitos (D) mais de 72 horas após o início da hipotermia terapêutica (H-azul) e normotermia (N-vermelho) * p ≤ 0,01; NS = não significante.

  4. Nos recém-nascidos com hipotermia, aqueles que morreram ou que tiveram severo comprometimento dos escores mentais aos 12 meses apresentaram menor contagem de leucócitos durante o processo de resfriamento com 36 h, 60 h e 72 h (figura 2).

  5. Os recém-nascidos com prognóstico ruim tiveram menor contagem de leucócitos durante o processo de resfriamento com 12 e 36 h e em relação aos normotérmicos (figura 3-A); os recém-nascidos resfriados com pior desfecho neurológico, apresentaram muito mais contagem de leucócitos abaixo de 10.000/mm3 (figura 3-B).

  6. A figura 4 mostra as mudanças ao longo do tempo no grupo de hipotermia:mediana da IL-8 e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e (fig. 4A), mediana da IL-6 e as contagens de ANC (fig. 4B), e mediana de MCP-1 e a contagem de monócitos hipotermia (fig. 4C) • No grupo hipotermia, elevados níveis de IL-8 sérica com 36 horas foram associada à baixa ANC com36 horas (ρ = -0,65, p = 0,0019)e baixa ANC em 36 horas, foi associada a uma maiores níveis séricos de IL-8 às 48 horas (ρ = -0,61, p = 0,0077). • A IL-6 foi negativamente 9valor marginal) correlacionada com a ANC, com menor ANC com 36h horas associado com maiores de IL-6 (ρ = -0,56, p = 0,013). Não foram observadas correlações de IL-6 e IL-8 dentro do grupo normotérmico. • Monócitos foram correlacionados com MCP-1 sérica , novamenteapenas para o grupo hipotermia. Contagens de monócitos às 24 horascorrelacionaram-se negativamente com a MCP-1 em 36 horas (ρ = -0,59,p = 0,0039), e contagem de monócitos em 36 horas correlacionou-se nega-tivamente com a MCP-1 a 12 horas (ρ = -0,53, p = 0,0006), 24 horas(ρ = -0,61, p = 0,0039), e de 48 horas (ρ = -0,60, p = 0,0077)

  7. DISCUSSÃO • Leucócitos circulantes e monócitos respondem dentro de 30 -60 minutos após a oclusão da artéria cerebral média),enquanto que o recrutamento de leucócitos da medula óssea leva mais tempo, até 4 horas após o acidente vascular cerebral experimental agudo. • Embora a elevação precoce de leucócitos circulantes após insulto hipóxico-isquêmico pode aumentar a lesão do sistema nervoso central (SNC),a depressão da imunossupressão prolongada, caracterizada por linfopenia e aumento da IL-10 plasmática, está associada com paralisia imune e pior resultado em acidente vascular cerebral e em ambos os modelos, animais e adultos humanos, de lesão cerebral traumáticamesmo com hipotermia.

  8. DISCUSSÃO • Em animais com o acidente vascular cerebral grave, leucopenia global sanguínea, baço e timo é observada em 1, 3 e 7 dias. Importante, esta leucopenia é acompanhada pelo crescimento bacteriano patogênico no sangue e cargas elevadas de bactérias nos pulmões 5 dias após a insulto hipóxico-isquêmico em 60-100% dos animais (Streptococcus, Staphylococcus, E. coli, Enterococcus).

  9. DISCUSSÃO • Em animais com lesão leve, sem bacteremia, foram observados baixa colonização bacteriana. • Em seres humanos adultos com acidente vascular cerebral, contagem de linfócitos graves diminuiu nos dias 1 a 4, enquanto as contagens de neutrófilos e monócitos aumentaram , mas foramprofundamente menores comparados aos pacientes com menorinfartos. • Assim, existe uma forte evidência tanto em animais e os seres humanos de que os números reduzidos de leucócitos em circulação em lesão hipóxico-isquêmicia grave são clinicamente importantes e correlacionar com o comprometimento imunológico funcional

  10. DISCUSSÃO • Embora a modulação imune por temperatura é bemdocumentada para a temperatura corporal ( hiper e hipotermia), existem poucos dados em recém-nascidos depois de do insulto hipóxico-isquêmico, particularmente com o uso da hipotermia terapêutica como tratamento padrão para os recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada a grave. • Os dados deste ensaio clínico randomizado de hipotermia são os primeiros que associam baixos níveis de leucócitos circulantes com o tratamento de hipotermia após insulto hipóxico-isquêmico neonatal. • Dentro de 24 horas após início do resfriamentoi, maiores reduções de leucócitos , foram observados em crianças tratadas com hipotermia sistêmica a 33 ° C em comparação com os pacientes normotérmicos e a hipotermia alterou o padrão esperado de mudanças no número de leucócitos e na contagem absoluta de neutrófilos durante o período de tratamento, com um forte componente relacionado ao tempo.

  11. DISCUSSÃO • Possíveis mecanismos para estes efeitos da hipotermia incluem supressão da medula óssea e diminuição da produção de leucócitos. • A correlação negativa de alta IL-8 e baixos níveis da contagem absoluta de neutrófilos circulantes em 36 horas, e alta MCP-1 e baixa os níveis circulantes de monócitos ao longo do tempo em indivíduos com hipotermia, dá apoio a esta hipótese. Um mecanismo alternativo, seria o aumento da marginalização e do extravasamento tecidual, como tem sido demonstrado em modelos animais que examinou o extravasamento de neutrófilos entre animais hipotérmicos e normotérmicos. • Além disso, observou-se uma recuperação da contagem absoluta de neutrófilos no grupo da hipotermia em 72 horas, sugerindo uma “liberação" de neutrófilos retidos na medula óssea durante a hipotermia, após o reaquecimento.

  12. DISCUSSÃO • Quanto à interação entre quimiocinas circulantes e leucócitos observada neste estudo sugere que a hipotermia, direta ou indiretamente regula ambos , talvez como um importante mecanismo de neuroproteção. • Além disso, como também a função de leucócitosé remover citocinas de circulação,a redução de leucócitos circulantes resulta em um maior número de moléculas de quimiocinas disponível para interagir com o SNC lesado

  13. DISCUSSÃO • Dados de estudos em animais sugerem que a leucopenia relativa persistindo após o reaquecimento está associada a resultados adversos a longo prazo e pode indicar alteração no sistema imunológico ou paralisia. • Se a redução na contagem total de leucócitos circulantes é um reflexo de lesão grave no SNC ou se imunossupressão contínua realmente prejudica a recuperação, está sendo investigado atualmente.

  14. DISCUSSÃO • Uma desvantagem da imunossupressão pode facilitada a ocorrência de sepse, que pode ser dificil de diagnosticar ao nascimento. • A sepse neonatal é uma causa conhecida de encefalopatia no nascimento e pode apresentar-se com um quadro clínico semelhante a síndrome hipóxico-isquêmica no início de seu curso. • A hipotermia pode ter uma influência potencialmente negativa na sobrevida em recém-nascidoscom sepse, se ainda imunossupressão é causada pelo tratamento com a hipotermia. • As taxas de infecção não aumentaram com o tratamento com hipotermia em seis ensaios clínicos randomizados até 72 horas de hipotermia moderada em neonatos a termo. • No entanto, o número de leucócitos em série em neonatos hipotérmicos não foram avaliados em detalhe nestes ensaios, e taxas de sepse (5-12%) são muito baixas. • Tanto a hipotermia e a gravidade da lesão em si pode alterar resposta imune, especialmente da imunidade inata. • Ensaios de maior duração do hipotermia deve incluir avaliações das mudanças na contagem de leucócitos circulantes e grandes registros neonatais poderiam controlar as taxas de sepse em recém-nascidos tratados com hipotermia para a encefalopatia hipóxico-isquêmica

  15. CONCLUSÃO Relativa leucopenia em 60-72 horas correlacionou como um resultado adverso no grupo da hipotermia Os dados do presente estudo são consistentes com imunossupressão sistêmica com o tratamento de hipotermia. Emneonatos hipotérmicos, a persistência de menor número de leucócitos após o reaquecimento é observado em lactente com mais grave lesão no sistema nervoso central