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Beatriz Lima Unidade de Farmacologia e Farmacotoxicologia da FFUL

Terapia Farmacológica da Diabetes. Beatriz Lima Unidade de Farmacologia e Farmacotoxicologia da FFUL. DESCOBERTA da INSULINA. 1869 Paul Langerhans (ilhéus + células acinares). Best (4ºano). Banting (cirurgião). 1889 Minkowski e von Mering

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Beatriz Lima Unidade de Farmacologia e Farmacotoxicologia da FFUL

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Presentation Transcript

  1. Terapia Farmacológica da Diabetes Beatriz Lima Unidade de Farmacologia e Farmacotoxicologia da FFUL

  2. DESCOBERTA da INSULINA 1869 Paul Langerhans (ilhéus + células acinares) Best(4ºano) Banting (cirurgião) 1889 Minkowski e von Mering (cães pancreatectomizados = diabetes humana) Macleod (fisiologista) Laqueação dos canais pancreáticos NOBEL MEDICINA 1923 Extracto pancreático hipoglicemiante Collip (químico) 1922

  3. alterqção do processamento do estímulo insulínico Destruição auto-imune das células   nº receptores da insulina resistência das células alvo insulina DMID DMNID DIABETES MELLITUS CLASSIFICAÇÃO

  4. DESCOBERTA da INSULINA 1960 Sanger (sequência de amino-ácidos) 1972 Hodgkin (estrutura tridimensional)

  5. - + +  ILHÉUS de LANGERHANS GLICOSE Insulina Célulasou B (60-80 %) INSULINA As células do Ilhéu estão ligadas por tight junctions o sangue flui das células para as células e  Glicagina Células ou A Polipeptídeo pancreático Células PP ou F Somatostatina Células ou D

  6. Nº amino-ácidos 110 SÍNTESE da INSULINA PRÉ- PRÓ-INSULINA Retículo Endoplasmático Rugoso PRÓ-INSULINA 86 Complexo de Golgi INSULINA 51

  7. Péptido C S S Cadeia A COOH CYS CYS CYS CYS ASN H2N 6 7 S S 11 20 21 S S CYS CYS 7 19 Cadeia B QUÍMICA da INSULINA PRÓ-INSULINA

  8. S S Cadeia A COOH CYS CYS CYS CYS ASN H2N 6 7 S S 11 20 21 S S CYS CYS 7 19 Cadeia B QUÍMICA da INSULINA INSULINA

  9. ACÇÕES CELULARES DA INSULINA glucose     Núcleo

  10. Ins Ins SRI1 SRI1 - PO4 mediadores cascata de fosf. activado - enzima - inibido ACÇÕES CELULARES DA INSULINA glucose     Núcleo

  11. Secreção de Insulina K+ Glicose K+ K+ K+ K+ K+ Fase de Repouso ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP K+ K+ K+ K+ K+ Metabolismo Célula Beta J Cellular Biochem 1992;42:234-41

  12. Secreção de Insulina Calmudolina Cinase Glicose Ca2+ Ca2+ Canal Ca2+ Voltagem dependente Canal K+ ATP dependente Despolarização ATP Ca2+ Ca2+ K+ K+ Ca2+ K+ K+ K+ Fosforilação proteica Exocitose J Cellular Biochem 1992;42:234-41

  13. ACÇÕES METABÓLICAS DA INSULINA CARBOHIDRATOS síntese glicogénio  neoglucogénese LÍPIDOS lipoproteina lipase  VLDL piruvato desidrogenase acetil CoA carboxilase triglicerido lipase  lipólise transporte glicose  glicerol fosfato  esterificação ácidos gordos

  14. ACÇÕES METABÓLICAS DA INSULINA CARBOHIDRATOS síntese glicogénio  neoglucogénese LÍPIDOS lipoproteina lipase  VLDL piruvato desidrogenase acetil CoA carboxilase triglecerido lipase  lipólise transporte glicose  glicerol fosfato  esterificação ácidos gordos ácidosgordoslivres

  15. PROTEÍNAS vel. transporte de amino-ácidos vel. translação ARNm vel. proteólise SÍNTESE PROTEICA ACÇÕES METABÓLICAS DA INSULINA

  16. REGULAÇÃO da SECREÇÃO da INSULINA Amino-ácidos Ácidos gordos Corpos cetónicos Glicose Oral Hormonas Gastro-Intestinais 2 adrenérgicos Hipoxia, Hipotermia, Cirurgia, Queimadura grave 2Adrenérgicos Vago Estimulantes Inibidores

  17. MÚSCULO SECREÇÃO e METABOLISMO da INSULINA JEJUM Catabolismo 12U/ml(0.5ng) 50-100U/ml (2-4 ng) 1U/hora(40 g)

  18. CINÉTICA da INSULINA • Vol.de Distribuição = Vol. Extracelular • T1/2 • Insulina=5-6 min • Pró-insulina= 17 min (10 % da insulina imunoreactiva) • Péptido C= 30 min 20 % na Diabetes tipo II Potência Metabólica = 2 % Mitogénese = 50 %

  19. Aldol reductase REDUÇÃO da INSULINA - Alguns Efeitos VLDL • Lipase Lipoproteica (endotélio) IDL •  Glicosilação não-enzimática proteica Destruição do Mesenquima Proliferação Endotelial Citocinas (TNF, IL-1) Macrófagos • Glicose intra-celular Cristalino, Retina, Artéria, Cél. Schwann Sorbitol  Osmolaridade- Lesão tecidual Mio-inositol ATPase (Na+, K+) - Neuropatia

  20. NEURO-VASCULOpatia DIABÉTICA Amputação Mal Perfurante Plantar

  21. Retinopatia Diabética

  22. DMNID DMID fármacos hipoglicemiantes insulina DIABETES MELLITUS TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA • Secretagogos de insulina • inibidores glucosidases • biguanidas • Agonistas PPAR • “amilinas”

  23. Insulinoterapia Indicações Terapeuticas • Diabetes Tipo I • Diabetes Tipo II não controlada pela dieta e/ou por fármacos hipoglicemiantes • Diabetes Pós-Pancreatectomia • Diabetes Gestacional • Ceto-Acidose Diabética • Coma Não-Cetósico e Hiperosmolar • Peri-Operatório da Diabetes Tipo I e II

  24. Origem da Insulina • HUMANA • PORCINA • BOVINA • Biosintética - DNA recombinante • Semi-sintética - modificação da insulina porcina • Sintética-síntese química total • Extracção de pâncreas de cadáveres humanos

  25. Preparações de Insulina RÁPIDA INTERMÉDIA LENTA ACÇÃO (HORAS) TIPOINÍCIO PICO DURAÇÃO Regular 0.3-0.7 2-4 5-8 Semi-lenta 0.5-1.0 2-8 12-16 Lenta 1-2 6-12 18-24 Ultralenta 4-6 16-18 20-36 Protamina Zinco 4-6 16-18 20-36

  26. Peq. Almoço Almoço Merenda Snack ao Deitar Peq. Almoço POSOLOGIA das INSULINAS Regular Lenta Insuficiente para a noite? Efeito da Insulina 8 12 16 20 24 4 8 Horas do Dia Noite

  27. Peq. Almoço Almoço Merenda Snack ao Deitar Peq. Almoço POSOLOGIA das INSULINAS Regular Ultra-lenta bolus bolus bolus Efeito da Insulina Bomba Infusora 8 12 16 20 24 4 8 Horas do Dia Noite

  28. Difusão da Insulina Hexâmetros de Insulina Dímeros de Insulina Monómeros de Insulina Difusão Mínima Difusão Limitada Difusão Rápida Barreira Capilar

  29. S S Cadeia A COOH CYS CYS CYS CYS ASN H2N 6 7 S S 11 20 21 S S CYS CYS PRO LYS 7 Insulina Lispro 19 29 28 Cadeia B QUÍMICA da INSULINA INSULINA

  30. 120 100 80 Insulina Sérica (mU/ml) 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 1 3 5 7 9 11 Horas Insulina Lispro 400 300 Infusão de Glicose (mg/min) 200 100 0 0 2 4 6 8 10 12 1 3 5 7 9 11 Horas Administração Sub-Cutânea 10 Indivíduos Normais Insulina Regular Infusão de Glicose Necessária à Manutenção da Normoglicemia NEJM 1997;337:176-83

  31. Insulina Regular Insulina Lispro Risco de Hipoglicemia Pós-Administração 0 0 1 2 3 4 5 6 45’ 12 Tempo (horas) Actividade Hipoglicemiante Comparativade Duas Insulinas Rápidas Administração Sub-Cutânea Antes da Refeição Actividade Hipoglicemiante 3-12 h 1-3 h Início de Acção I. Lispro I. Regular Refeição

  32. S S A Chain COOH CYS CYS CYS CYS ASN 6 7 S S 11 20 21 S S BACKGROUND Insulin Detemir: Basal insulin analogue indicated for the treatment of diabetes mellitus H2N CYS CYS Lys Thre 7 19 B Chain 29 30

  33. S S Cadeia A COOH CYS CYS CYS CYS ASN 6 7 S S 11 20 21 S S myristic acid Insulin Detemir: Basal insulin analogue H2N CYS CYS Lys 7 N H 19 Cadeia B 29

  34. Diffusion of Insulin Determir Strong association at injection site Albumin binding ~98% Free (unbound) Weak / No Difusion Difusion albumin albumin Capillary Wall

  35. Receptor Affinity vs Human Insulin 2 x faster dissociation 4-10 times lower IR IGF-R  Mitogenic Potency Systems with IGFR>IR Lower in CHO, HMCF, HOC Metabolic Potency: Lower in rats, mice, rabbits Similar in pigs and dogs synthesis ADN / ARN

  36. IR affinity and metabolic potency of insulin Detemir vs Human Insulin

  37. Factores que Afectam aAbsorção da Insulina 1. Local da injecção Abdomen(20-30 % mais rápida que o braço) Braço Glúteo Coxa 2. Débito sanguíneo Massagem Banhos quentes Exercício Ortostatismo (m.i.) 3. Profundidade da injecção(I.M. mais rápida)

  38. SECREÇÃO FISIOLÓGICA e INSULINA SUBCUTÂNEADiferenças • Não há libertação da insulina para a circulação portal (sem efeito preferencial da insulina no fígado) • Nutrientes provocam aumento rápido e lento declínio da secreção da insulina

  39. NECESSIDADES de INSULINA Obeso Não-diabético Saudável, Magro 18 - 40 U / dia Basal 0,5-1U / h Insulino Resistente 0,2 - 0,5 U / Kg / dia 50 % 50 % X 4 Após Glicose oral 6 U / h

  40. NECESSIDADES de INSULINA Dose Basal Diabético 0,2 - 1 U / Kg / dia Média 0,6 - 0,7 U / Kg / dia Obesos 2 U / Kg / dia 40 - 60 % da dose diária Inibe a produção de glicose pelo fígado

  41. INSULINoterapiaEfeitos Secundários HIPOGLICEMIA Sintomas Autonómicos Sudação, Fome, Parestesias, Palpitações, Tremor, Ansiedade 60 - 80 mg/dl Sintomas Neuro-glicopénicos Dificuldade de Concentração, Confusão, Sonolência, Tonturas, Visão Turva, Alt. Comportamento, Alt. Consciência < 60 mg/dl

  42. INSULINoterapiaEfeitos Secundários HIPOGLICEMIA com a Duração da Doença DURANTE O SONO Suores Nocturnos Hipotermia PELA MANHÃ Cefaleias Hiperglicemia Fenómeno de Somogyi Hipoglicemia Nocturna  Hormonas Contra-reguladoras 1º - Glucagina 2º - Adrenalina 3º - Cortisol, Hormona de Crescimento

  43. INSULINoterapiaEfeitos Secundários ALERGIA e RESISTÊNCIA à INSULINA ETIOLOGIA Insulina desnaturada Contaminantes minor Componentes da formulação (Protamina, Zinco, Fenol) Reacções alérgicas cutâneas locais- IgE  R/ antihistamínico Reacções sistémicas ou resistência à I.- IgG  R/ corticoterapia

  44. LIPO-ATROFIA LIPO-HIPERTROFIA INSULINoterapiaEfeitos Secundários Variante da resposta imune (?) R/ injectar Insulina periferia Acção lipogénica de altas [insulina] R/ não injectar Insulina CONSEQUÊNCIAS Irregular absorção de insulina Problemas cosméticos

  45. INSULINoterapia Objectivo NORMOGLICEMIA (quase) • Glicemia jejum: 90-120 mg/dl • 2 h Pós-prandial: <150 mg/dl

  46. 11 300 10 250 9 Diabetes Control and Complications Trial Resarch Group Hemoglobina Glicosilada (%) Glicose Capilar (mg/dl) 8 200 7 150 6 1441 Doentes 5 100 2 4 3 5 6 7 1 0 8 9 10 Peq. almoço Almoço Jantar Deitar Anos de Estudo Convencional Intensiva Tratamento Intensivo e Convencional deDoentes com DMID (DCCT) Hemoglobina Glicosilada / Glicemia NEJM 1993;329:977-86

  47. 60 50 40 Convencional Percentagem de Doentes 30 20 10 Intensiva 0 0 2 4 5 1 3 8 6 7 9 Anos de Estudo Tratamento Intensivo de Doentes com DMIDRetinopatia PREVENÇÃO PRIMÁRIA P<0.001 PREVENÇÃO PRIMÁRIA redução do risco em 76 % INTERVENÇÃO SECUNDÁRIA redução da progressão em 54 % NEJM 1993;329:977-86

  48. 16 14 12 10 Índice Progressão da Retinopatia (100 doentes / ano) 8 6 4 2 0 5.0 6.0 8.0 9.0 10.0 7.0 Hemoglobina Glicosilada (%) Risco de Progressão da Retinopatia Associada à Hemoglobima Glicosilada na DMID NEJM 1993;329:977-86

  49. 50 Convencional 40 30 Percentagem de Doentes Intensiva 20 10 0 0 2 4 5 1 3 8 6 7 9 Anos de Estudo Tratamento Intensivo de Doentes com DMIDMicroalbuminuria - Albuminuria INTERVENÇÃO SECUNDÁRIA • Microalbuminuria • 40 mg/dia P=0.001 Albuminuria 300 mg/dia P=0.01 PREVENÇÃO PRIMÁRIA redução do risco em 34 % INTERVENÇÃO SECUNDÁRIA redução do risco 43 % - 56% NEJM 1993;329:977-86

  50. 40 30 Percentagem de Doentes 20 10 0 Convencional Intensiva Tratamento Intensivo de Doentes com DMIDAlterações Neurológicas P<0.001 P<0.001 NEUROPATIA CLÍNICA redução em 60 % P=0.04 Exame Neurológico Autonomia Nervosa Condução Nervosa NEJM 1993;329:977-86

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