FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

1. FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

2. En la práctica ATB sinónimo de agente antimicrobiano • (AM) • El ATB ideal interfiere con funciones vitales sin afectar huésped

3. La acción bactericida o bacteriostática de un ATB depende de la concentración y tiempo Ef. farmacológico toxicológico conc. Vs tiempo en otros tej y otros líquidos orgánicos conc. sérica vs tiempo Esquema de dosificación Absorción Distribución Eliminación conc vs tiempo en sitio de infección efecto antimicrobiano Vs tiempo FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA VISIÓN GENERAL DE LA F.CINÉTICA Y F.DINAMIA EN QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

4. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS Absorción: influyen factores químicos y fisiológicos • Variables fisiológicas • Motilidad gástrica • pH del lugar de absorción • Área de superficie de absorción • Flujo sanguíneo • Eliminación presistémica • Ingestión con o sin alimentos • Propiedades químicas • Naturaleza química • Peso molecular • Solubilidad • Coeficiente de partición

5. ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS • La mayoría de los F se absorben bien por el tracto G.I • El lugar de absorción depende de la fracción no ionizada • del F. en solución • El vaciamiento gástrico puede acelerarse ingiriendo la • dosis del F. con agua fría • Los F. básicos ingeridos por boca se absorben poco hasta • que pasan al duodeno • Las formas de dosificación con liberación controlada prolongan la • duración del efecto farmacológico después de una dosis y permiten • una posología más práctica.

6. Distribución de los fármacos La obesidad influye en la distribución inmediatamente después de una dosis y en el equilibrio ( ver ppt flujo…) La concentración total de F. libre en un espacio bilógico concreto depende del pKa del fármaco y del pH del entorno (ver ppt Los f. á.cidos….Los f. básicos…) La fijación a proteínas contribuye a la diferencia en la concentración total de fármacos entre espacios biológicos ( ver ppt Unión…..)

7. DISTRIBUCIÓN Flujo sanguíneo total y normalizado por peso de tejido en un adulto Perfusión Flujo sang. Masa del Flujo sang. (ml / min.) órgano (Kg) (ml /Kg / min Gasto cardíaco 5.400 - - Miocardio 250 0,3 833 Hígado 1.700 2,5 680 Riñón 1.000 0,3 3.333 SNC 800 1,3 615 Grasa 250 10,0 25 Otros (músc. etc) 1.400 55,00 25 Total 69,4

8. Los fármacos ácidos se concentran en circulación Fármaco ácido= pKa 5,0 Plasma pH = 7,4 HA = 1,0 + A (-)= 251 TOTAL HA + A (-) = 252 Jugo gástrico pH = 2,0 HA = 1.0 + A (-)=0,001 TOTAL HA + A(-) = 1,001

9. Los fármacos básicos en general se concentran más en otros compartimientos corporales que en la circulación Fármaco básico = pK 8,0 Superficie del intestino delgado Plasma pH = 5,3pH = 7,4 BH = 1,0 BH = 1,0 + + B(+) = 501 B(+) = 4 TOTAL TOTAL BH + B(+) = 501 BH + B (+) = 5

10. Unión a proteínas plasmáticas y fracción de F. libre Proteína - fármaco A 90 % ligado Proteína- fármaco A 80 % ligado Fármaco B 90 % ligado Fármaco A 20 % libre Fármaco A 10 % libre

11. DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO • Se basa en : en equilibrio la concentración no • ionizada es la misma en todo el organismo • Las moléculas del F “cargados” no atraviesan • BHE de manera eficaz; excepto si las menínges • están inflamadas • Los F básicos se concentran en el estómago • porque están ionizados predominantemente

12. Metabolismo de los Fármacos • La mayoría de los F. se metabolizan antes de ser eliminados del • organismo • Los metabolitos son generalmente más polares que el F progenitor • La especificidad de las enzimas es más relativa que absoluta • La expresión de las enzimas metabolizadoras difiere entre los • tejidos • La ingestión simultánea de uno o más fármacos puede afectar a la • velocidad del metabolismo de uno o más de ellos.

13. Metabolismo: Consideraciones generales • La naturaleza, función y cantidad de enzimas que metabolizan F • pueden ser diferente y conducir a diferencias en la eliminación de • F entre pacientes. Algunas enzimas son constitutivas, otras se • expresan por estimulación de sustancias del medio y otras sufren • mutación genética ( resistencia- idiosincrasia- intolerancia) • La actividad de las enzimas pueden ser inducidas o inhibidas (ver ppt inductores….) • La mayoría de los tejidos pueden metabolizar F específicos • Los tres tipos de eliminación siguen cinéticas de primer orden; orden cero y mixtas ( t ½)

14. Ejemplos de inductores e inhibidores enzimátcos INHIBIDORES • Cimetidina • Eritromicina • Jugo de pomelo • Ketoconazol • Quinidina • Etanol • Omeprazol • Rifampicina • Fenobarbital • Tabaco INDUCTORES

15. Familias del Citocromo P- 450 y las isoformas importantes para el metabolismo oxidativo de fármacos Familia Isoforma Sustrato farmacológico CYP 1 CYP 1A2 Teofilina CYP 2 CYP 2D6 Codeína CYP 3 CYP 3A4 Ciclosporina

16. Excreción de los fármacos • Las vías renal y fecal son las más importantes • Algunos conjugados de fármacos son rehidrolizados en el tracto • G.I. a compuesto progenitor para reabsoberse. Circulación • enterohepática. Alarga la duración de la acción farmacológica • Para ciertos fármacos la fracción de la dosis administrada que se • excreta sin alteración por el riñón depende del pH urinario • El clearance de creatinina es un indicador de función renal. Se debe • utilizar en pacientes renocomprometidos para el ajuste de dosis de • fármacos que se eliminan principalmente por riñón y son de I.S bajo

17. Farmacocinética- Conceptos fundamentales • La mayoría de los F tienen eliminación de primer orden • El tiempo para alcanzar el estado estacionario depende de la • velocidad de eliminación del F • La acumulación de F se alcanza con dosis repetidas con intervalos • equivalentes al doble del t ½ de la biodisponibilidad terminal • El tiempo para alcanzar el estado estacionario es de 4 a 5 t ½ de • la biodisponibilidad terminal • La cantidad de F existente en el cuerpo en el estado estacionario • depende de la frecuencia de la ingestión y de la dosis • Si cambia el VD, el t ½ de un F no refleja la capacidad metabólica

18. Variaciones de la disposición del fármaco. Conceptos • la velocidad de biodisponibilidad de un´F es más probable que se • altere en los niños y ancianos • Las diferencias raciales observadas en la expresión genética de las • enzimas metabolzadoras de F complican la individualización de la • farmacoterapia • Las interacciones farmacológicas se incrementan con la ingesta • de 2 o más F simultáneamente al favorecer la inducción o inhbición • enzimática preferentemente • Deben modificarse las dosis en aquellas personas con enfermedad • que deteriora a órganos centrales para la biotrasnformación y/ o • excreción del F

19. Los ATB pueden actuar juntos de forma sinérgica, antagónica o indiferente

20. El efecto bactericida puede ser dependiente de la concentración o del tiempo • Aminoglucósidos y fluoroquinolonas dependen de la concentración • esto implica mayor conc. de ATB > acción bactericida • βlactámicos y glucopeptídicos dependen del tiempo. Significa que • la actividad bactericida es poca o nula aún con conc. > CBM muy • superiores. La destrucción depende del mantenimiento de la conc. • por encima de la CBM tanto como permita el intervalo entre dosis • La replicación bacteriana normal se ve retrasada a menudo después de haber interumpido el tratamiento con ATB • Dosis >CIM no replicación MO por un tiempo (hs). Fenómeno • EPA y gralmente. depende de la conc.

21. Los aminoglucósidos y FLQ tienen EPA constante p/ G(-). Los βlactámicos a excepción de carbapenem muestran EPA modesto para G(+)

22. Aminoglucósidos y FLQ

23. El EPA proporciona razón para dosificación “en pulso” • Dosis grandes p/ tener picos altos muy por encima de CIM o CBM • Intervalo entre dosis 2 o más veces el t1/2 de vida( penicil. G ) • Se hace porque IT es elevado en los ATB • En algunos ATB el efecto bactericida depende de la concentración • A menudo es posible mantener la cp por encima de la CIM pese a la frecuencia de las administraciones muy inferiores al t1/2

25. Incluso si las cp del ATB cae por debajo de CIM durante parte de todo el intervalo de dosificación el EPA puede suplir el déficit Excepto en inmunocomprometido los ATB no son la única barrera contra las infecciones

26. Resistencia a los ATB • El uso excesivo de ATB es el principal generador de resistencia • 3 mecanismos principales: disminución de permeabilidad • alteración enzimática y alteración de biofase

27. Factores bacterianos, del huésped y del ATB para seleccionar uno

28. Principales ATB • ATB que inhiben síntesis de la pared celular • βlactámicos: penicilinas y cefalosporinas • Glucopéptidos: vancomicina • ATB que interfieren la membrana celular: • ATB polipeptídios: Polimixina B y Colistina (E) • ATB que inhiben síntesis de proteínas bacterianas: • Aminoglucósidos • Macrólidos Lincosamidas y estreptograminas (quim =) • Tetraciclinas y Cloranfenicol • ATB que inhiben síntesis de ADN bacteriano: • Quinolonas y fluoroquinolonas • Metronidazol

29. ATB que inhiben síntesis de ARN bacteriano: • Rifamicina • Rifampicina • Antifolatos: • Sulfonamidas • Cotrimoxazol (trimetoprirm + sulfametoxazol) • Otros fármacos antibacterianos: • Nitrofurantoína • Mupirocina ( inhibe ARNt-sintetasa. Tópico)

32. Efectos adversos de los ATB • Casi todos pueden causar enteritis por “superinfección) • Algunas enteritis son por Clostrium difficile (graves) • Los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos • Cloranfenicol puede causar anemia aplástica irreversible y síndrome • del niño gris • Tetraciclinas por acción quelante hipoplasia de esmalte dentario a • menores de 12 años. Síndrome de Falconi • Las sulfonamidas son los que con más frecuencia causan • erupciones cutáneas. Síndrome de Stevens- Johonsosn y • necroepidermólisis tóxica. • Todos pueden causar reacciones de hipersensibildad alérgica