Quando è il momento del trapianto

1. Quando è il momento del trapianto

2. Epatite C e Trapianto • La causa più frequente di trapianto • Dopo trapianto la viremia aumenta rapidamente • La recidiva di malattia è la regola • Ridotta sopravvivenza dell’organo trapiantato • Una terapia in profilassi può alterare la storia naturale della recidiva epatitica • Necessario ottimizzare i risultati • Ridurre la mortalità in lista d’attesa

3. Obiettivi del trattamentoprima del trapianto • Stabilizzare la malattia per ridurre la necessità di trapianto • Prevenire la recidiva epatitica • Migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato • Ma il trattamento è limitato da: • Scarsa tollerabilità • Aumentato rischio di scompenso e morte • Il 35% è eleggibile a terapia antivirale (MELD score < 18)

4. Stabilizzare la malattia • Lo stadio di fibrosi influenza la SVR • Naive F4 GT1: SVR 33%, GT2/3: SVR 57% • Experienced dello studio HALT-C stratificati in 4 gruppi: F3, piastrine > 125; F3, piastrine < 125; F4, piastrine > 125; F4, piastrine < 125 La SVR varia dal 23% al 9% e nella metà dei pazienti era necessario ridurre la dose • I pazienti con cirrosi sono difficili da trattare per la scarsa tollerabilità, ma sono anche difficili da curare perché resistenti alla terapia

5. Studio HALT-C: SVR unico predittore di regressione della fibrosi • Solo nei pazienti che ottengono la SVR vi è riduzione significativa degli eventi clinici maggiori e della mortalità • Nei cirrotici il 33% degli SVR migliora di almeno uno stadio

6. Modello di Markov: la terapia nel cirrotico GT1 in lista di attesa per LT è utile? • Terapia pre-trapianto nella malattia compensata • Terapia pre-trapianto nella malattia scompensata • Terapia nel post-trapianto • Il paziente con cirrosi è difficile da trattare, è difficile da curare ma in quali pazienti il trattamento è vantaggioso? • nei pazienti compensati, la SVR permette di risparmiare 42.000 € per paziente, permette di ridurre la mortalità e l’incidenza di HCC • questirisultatisonosuperiori a quelliottenibilinellafase di scompenso o nel post-trapianto

7. Selezione nella cirrosi scompensata • Questi pazienti hanno scarsa probabilità di risposta alla terapia e sono ad alto rischio di complicazioni (scompenso e morte) • Sono candidabili a terapia antivirale i soggetti in lista di attesa per LT con MELD score < 18; bisogna iniziare con basse dosi

8. La SVR migliora gli outcomes clinici nella cirrosi scompensata La scarsa responsività del GT1 e la comparsa di eventi avversi seri hanno limitato sino ad ora l’uso della terapia antivirale in questo setting di pazienti

9. Prevenzione della recidiva post-trapianto • Il 20% dei pazienti con cirrosi scompensata può ottenere SVR, ma durante trattamento il virus può diventare «undetectable» nel 30-60% dei pazienti • Una considerevole proporzione di pazienti può arrivare al trapianto con virus non detectabile • SVR, ETR si associano a minor recidiva post-trapianto • I pazienti che sono HCV-RNA negativi 12 settimane dopo trapianto (pTVR) non vanno incontro a recidiva nel successivo follow-up

10. Effetto della durata della terapia sulla % di pTVR La maggior durata del trattamento influenza significativamente la risposta nel regime LADR: PegIFN α-2b 0.75 mcg/kg/sett. sino a 1.5 mcg/kg se tollerato in associazione a RBV 600 mg/die sino a 1200 mg/die se tollerata

11. La clearance di HCV-RNA e la sopravvivenza OLT • La clearance di HCV-RNA prima del trapianto ha conseguenze sull’organo trapiantato? • Dalla valutazione retrospettiva del registro nazionale trapianti emerge: • Una maggiore sopravvivenza a 5 anni dell’organo trapiantato (92% vs 66%)

12. Algoritmo per protocollo LADR

13. Trattamento preventivonei pazienti in lista di attesa • Viremie pretrapianto più elevate correlano con aumentata mortalità nel post-trapianto • Molteplici e gravi effetti collaterali in corso di terapia • Regime LADR: Nessuno dei pazienti HCV RNA negativi al momento del trapianto sperimenta la recidiva dopo il trapianto • L’eradicazione virale è possibile, perciò la sicurezza e l'efficacia di questo protocollo deve essere valutata in pazienti in attesa di trapianto

14. Direzioni future • Gli IP hanno tre potenziali vantaggi: • Rapido declino di HCV-RNA • Più alta percentuale di clearance virale • Minore relapse • Lo studio LADR ha dimostrato che un trattamento di almeno 16 settimane si associa a una maggiore pTVR • Gli IP eliminando rapidamente il virus consentono ad un maggior numero di pazienti di divenire negativi al momento del trapianto • Non ci sono ancora studi con BOC o TVR in pazienti in lista di attesa trapianto

15. Monitoraggio per la recidiva • Transaminasi e livelli viremici non correlano con la clinica, né con la funzionalità dell’organo trapiantato • Necessaria la confermaistologicadell’infezione e dellaprogressionedellafibrosi in biopsie consecutive effettuateannualmente • In aggiunta la biopsiadeveessereconsiderataanche in presenza di flares epatitico • Non è ancorastabilitoilmomentomigliore per avviare la terapiaantivirale, anche se siritieneappropriatoiniziare in presenza di fibrosi ≥ F2

16. Fattori associati alla severità della recidiva • Viremia elevata pre-OLT e nelle 2 settimane successive • Coinfezione da Cytomegalovirus • Intensità dell’Immunosoppressione • Età del donatore e del ricevente • Ricevente: femmine, razza nera • Prolungati tempi tecnici • Anni in cui il trapianto è stato eseguito

17. Fattori condizionanti la severità della recidiva

18. Terapia preemptive nel post-trapianto • Inizia entro 6 mesi dal trapianto, prima che vi sia evidenza istologica del danno, e induce SVR in meno del 20% dei pazienti con infezione da GT1 • Può rallentare la progressione di malattia • Pochi pazienti sono eleggibili, comuni la riduzione del dosaggio e la interruzione del trattamento a causa della limitata tollerabilità • Controverso è il rischio di rigetto acuto con IFN, comunque facilmente gestibile

19. Terapia empirica in presenza di danno epatico • Il regime iniziale prevede PegIFN alfa-2b 0.5 mcg/kg/settimana o PegIFN alfa-2a 90 mcg/settimanali più Ribavirina 600 mg/die per poi aumentare sino ad arrivare alla massima dose tollerata entro 4 settimane • Gli eventi avversi sono simili a quelli che incontriamo nella comune pratica clinica ma sono più frequenti e più severi • Il paziente va monitorato ogni 2 settimane inizialmente poi ogni mese. HCV-RNA va controllato ogni 3 mesi

20. Fattori condizionanti la SVR • Genotipo e viremia pre-trattamento • Età del paziente • Mantenimento delle dosi raccomandate* • Durata della terapia • Capacità di ottenere la EVR* • Polimorfismo CC di IL28B Solo il 30% dei pazienti è in grado di mantenere dosi adeguate perché l’immunosoppressione esacerba l’effetto mielosoppressivo di IFN/RBV L’assenza di EVR non ha valore predittivo del 100%, infatti in questo contesto ci vuole più tempo per raggiungere le dosi raccomandate

21. Risultati nei pazienti trattati per prevenire la recidiva • La SVR comporta il miglioramento dell’istologia nelle biopsie successive e si traduce anche in un aumento della sopravvivenza complessiva • Ma solo il 30% dei trattati ottiene la SVR • La sopravvivenza a 5 anni negli SVR è del 92% mentre scende al 66% nei non responders • Anche la stessa sopravvivenza del graft migliora dopo trattamento se si ottiene la SVR (92.5% vs 66.1%)

22. Rapporto costo/efficacia del trattamento • Il trattamento della recidiva dopo trapianto è moderatamente efficace, almeno nel prolungare la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto tra quelli che ottengono la SVR • La terapia antivirale dopo trapianto si dimostra conveniente, soprattutto per quelli a più alto rischio di sviluppare cirrosi e per i pazienti più giovani • Il rapporto costo/efficacia si mantiene vantaggioso almeno finché la SVR è >10% e il costo della terapia antivirale si mantiene inferiore del 200% rispetto al costo valutato al momento dello studio

23. Durata del trattamento nell’infezione ricorrente • La durata si basa sulle linee guida sviluppate per pazienti immunocompetenti • Necessari studi controllati per definire la durata ottimale • SVR del 20% con trattamento di combinazione per 6/12 mesi • Se epatite colestatica severa necessaria una terapia di durata indefinita

24. Trattamento antivirale dopo trapianto nei coinfetti HIV/HCV • Maggiori problemi derivanti da: • Interazioni farmacologiche • Ridotta tollerabilità • Fibrosi accelerata • Sopravvivenza complessiva a 5 anni: • nei coinfetti 33% vs 72% dei monoinfetti • Sopravvivenza del graft a 5 anni: • 31% nei coinfetti vs 64% dei monoinfetti HIV negativi

25. Curva di Sopravvivenza dei pazienti dopo trapianto per Epatite C • Il danno al fegato trapiantato conseguente alla recidiva dell’epatite C è altamente variabile. • In generale, la storia naturale nel post-trapianto è accelerata con un intervallo libero da cirrosi di 10 anni. • La velocità di progressione della fibrosi è andata riducendosi negli ultimi 10 anni. Berenguer M, Prieto M, Crippen J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-684.

26. Istologia del fegato trapiantato: Follow-up a 5 anni • Almeno il 90% dei pazienti HCV positivi ha epatite cronica dopo 5 anni rispetto al 20% dei soggetti HCV negativi. • Il 20% ha già cirrosi 5 anni dopo trapianto. • Inoltre alcuni soggetti che avevano un’epatite lieve nel follow-up iniziale sviluppano progressione della fibrosi più tardivamente.

27. Immunosoppressione e recidiva • I boli steroidei si associano a incrementati livelli viremici, ridotta sopravvivenza del graft, aumento della mortalità • La ciclosporina, in associazione con IFN e RBV, può indurre un aumento della SVR • Il tacrolimus, utilizzato nel mantenimento, aumenta la sopravvivenza del graft e prolunga la sopravvivenza del paziente • Tacrolimus utile sino alla comparsa del danno epatico significativo, quindi operare lo switch a ciclosporina durante terapia antivirale

28. Ritrapianto • È associato ad una prognosi peggiore • Se effettuato per recidiva epatitica: aumento di mortalità del 30% vs ritrapianto effettuato per altra causa • Fattore associato ad outcome favorevole: • MELD score < 21 • Fattori associati ad outcome sfavorevole: • Età del ricevente > 55 anni • MELD score > 21 • Insufficienza renale

29. Recidiva dopo trapianto • La recidivapuòportare al dannoirreversibiledell’organotrapiantato e rappresentareunaindicazione al ritrapianto • Il ritrapiantoavvieneperò solo nel 3-5% deicasipoichèl’outcome in questisoggetti è solitamentepeggiore • Noidobbiamoesserepronti a dare risposta a questanecessitàpoichè con l’aumentodeitrapianti per epatite C ci attendiamoancheun’aumentatanecessità di ritrapianto

30. Terapie future • IP in associazione a PegIFN/RBV sono efficaci nell’abbattimento rapido della viremia ma sono gravati in questo setting di pazienti da effetti collaterali severi • Al momento attuale non vi sono studi e pertanto è necessario esplorare quale impatto essi hanno su: • Livelli di immunosoppressione • Rischio di rigetto acuto Barriere da superare sono: scarsa tollerabilità, interazioni farmacologiche, costi elevati

31. Conclusioni • La comprensionedellastorianaturale e la gestionecorrettadell’epatite C neipazientitrapiantati è miglioratanegliultimi 10 anni • Dobbiamoidentificaremeglioipazienti ad incrementatorischio di recidiva epatitica severa • Dobbiamoidentificarequeipazientichedavveropossonogiovarsi • del trattamentoantivirale • Dobbiamocapirequandoiniziare e per quanto tempo andareavanti • È auspicabilechetrattamentibeneficipossanoesseresviluppati prima che la storianaturaleimponga la necessità del trapianto • I pazienticirrotici in attesa di trapiantonecessitano di terapiaantiviraleefficace e tollerabile per giungere al trapiantoaviremici