HAS - Pulmonar

1. Hipertensão Pulmonar Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino Hospital Regional da Asa Sul (HRAS) Internato em Pediatria Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Coordenação: Sueli R. Falcão/Paulo R. Margotto

2. Introdução • Década de 90 • Grandes avanços em epidemiologia, etiopatogenia, biopatologia, conhecimento de história natural, fatores de risco e formas convencionais de tratamento. • Estudos de genética e pela aquisição de novas opções de terapêutica medicamentosa • Classificações • 1ª Conferência Mundial, Genebra 1973 • 2ª Conferência Mundial, Evian 1998 • 3º Simpósio Mundial, Veneza 2003

3. Definição • Pressão sistólica pulmonar e pressão média pulmonar excedem 30 e 25 mmHg respectivamente em repouso OU • Pressão sistólica pulmonar excede 35 mmHg e a pressão média pulmonar é superior a 30 mmHg durante o esforço. • Diagnóstico hemodinâmico.

4. Classificação (Veneza, 2003) DTC- doenças do tecido conjuntivo CCg- cardiopatias congênitas • Doença pulmonar veno-oclusiva • Hemangiomatose capilar pulmonar • Tireodopatias • Teleangectasia familiar hereditária • Hemoglobinopatias • Doença de Gaucher • Doenças mieolproliferativas • Esplenectomia

5. Classificação funcional (New York Heart Association) para HAP / OMS • CLASSE I: pacientes com HAP, mas sem limitação das atividades físicas. Atividades físicas habituais não causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope. • CLASSE II: pacientes com HAP resultando em discreta limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas atividades físicas habituais causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope.

6. Classificação funcional (New York Heart Association) para HAP / OMS • CLASSE III: pacientes com HAP resultando em importante limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas esforços menores que as atividades físicas habituais causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope. • CLASSE IV: pacientes com HAP resultando em incapacidade para realizar qualquer atividade física sem sintomas. Estes pacientes manifestam sinais de falência ventricular direita. Dispnéia e/ou fadiga podem estar presentes ao repouso, e o desconforto aumenta em qualquer esforço.

7. Fisiopatologia ↑ resistência vascular na circulação pulmonar mecanismos mistos vasoconstrição remodelagem

8. Fisiopatologia - Vasoconstrição • Tendência a vasoconstrição • ↑ substâncias vasoconstritoras (tromboxane A2, endotelina-1) • ↓ substâncias vasodilatadoras (prostaciclina, óxido nítrico sintase endotelial – eNOS) • Hipóxia – inibe canais de potássio → entrada de cálcio intracelular. • Vasoconstrição pulmonar X Vasodilatação sistêmica • Efeito final – ↑ cálcio nas células musculares lisas vasculares

9. Fisiopatologia - Remodelamento • Células endoteliais → produção de substâncias como citocinas e fatores de crescimento → grandes alterações nas células musculares lisas da túnica média. • Processo de aumento de espessura dessa camada → hipertrofia de células e ↑ deposição de componentes da matriz extracelular (colágeno, elástica e proteoglicanos) → vaso mais resistente e reativo. • ↑ túnica adventícia → absorve maior pressão presente no território arterial.

10. Fisiopatologia - Remodelamento CÉLULA PRÉ-ACINAR Espessamento fibroso da adventícia Hipertrofia da túnica média

11. Fisiopatologia - Remodelamento • Desdiferenciação • células musculares lisas da túnica média passam do fenótipo contrátil para o secretor → produção de substâncias como as da matriz extracelular. • Mediado pelos mesmos fatores de crescimento gerados nas células endoteliais • ↑ organelas responsáveis pela síntese protéica e ↓ concentração da actina específica do músculo liso ou a1-actina. • Produção de substâncias promotoras de proliferação celular e metaloproteinases (quebram as proteínas da matriz extracelular e propiciam a migração de algumas das células desdiferenciadas para a túnica íntima) • Células desdiferenciadas na íntima (‘miofibroblastos’) –oclusão parcial ou total da luz vascular por deposição de proteínas da matriz.

12. Fisiopatologia - Remodelamento • RN – algumas arteríolas distais não são completamente muscularizadas – 1ª alteração evidenciada será a transformação desses pequenos vasos, antecipando o processo de muscularização distal → resposta vascular semelhante à do adulto. • Estímulo promotor das alterações presente no período neonatal (ex: hiperfluxo em cardiopatias congênitas) – comprometimento do ↑ numérico dos vasos pulmonares. • ↓ proporção númerica alvéolos pulmonares/arteríola → elevação persistente da pressão arterial pulmonar mesmo depois da correção cirúrgica do defeito cardíaco congênito.

13. Fisiopatologia - Remodelamento Muscularização precoce da parede

14. Fisiopatologia - Remodelamento • Lesões dilatadas ou “complexas” • Lesão plexiforme • Aglomerado ou tufo de células endoteliais que delimitam capilares. • Tufo ocupa em geral a luz de uma artéria dilatada, aparecendo preferencialmente em locais de bifurcação. • Conseqüência da reparação de um processo de necrose fibrinóide da parede. • Lesão angiomatóide • presença de numerosos vasos de diferentes diâmetros, congestos e com paredes delgadas, circundando uma artéria muscular.

15. Fisiopatologia - Remodelamento • Infiltrado inflamatório na adventícia e parede de vasos • Evidências de que inflamação possui papel no desenvolvimento e manutenção das lesões morfológicas das artérias nos casos de hipertensão pulmonar de diferentes etiologias. • Linfócitos, histiócitos e polimorfonucleares permeando parede de vasos • Citocinas no processo de remodelamento muscular. • Agentes infecciosos (ex: HIV)?

16. Fisiopatologia - Remodelamento • Lesões em veias e linfáticos • Dificuldade no efluxo venoso pulmonar (por lesões em valvas cardíacas, disfunção ventricular esquerda ou obstruções congênitas ou adquiridas no trajeto das veias pulmonares) → “hipertensão pulmonar passiva”. • Veias – espessamento de sua túnica média, duplicação da lâmina elástica e por vezes espessamento fibroso e acelular da túnica íntima. • Linfáticos – dilatam-se em graus variáveis.

17. Fisiopatologia - Remodelamento Parede espessada

18. Fisiopatologia - Remodelamento • Trombose in situ e tromboembolismo • Lesões morfológicas → modificações locais no padrão de fluxo sangüíneo. • Lentidão do fluxo + alterações na superfície do endotélio e anormalidades do sistema de coagulação → formação local de trombos.

19. Classificação histológica (1950) • Grau I = Hipertrofia da túnica média • Grau II = Hipertrofia da túnica média acompanhada de espessamento intimal • Grau III = Espessamento intimal com fibrose oclusiva da luz vascular • Grau IV = Lesões plexiformes • Grau V = Lesões angiomatóides • Grau VI = Arterite necrotizante

20. Diagnóstico Clínico • História clínica detalhada desde a infância • Sintoma mais comum – intolerância ao esforço (dispnéia de esforço) e fadiga, baixo débito cardíaco progressivo e indicativo de disfunção ventricular direita secundária. • Ortopnéia – HAP pós-capilar ou mista • Dispnéia paroxística noturna – venocapilar • Dor precordial tipo anginosa, aos esforços – ↓ fluxo e pressão de perfusão coronariana de VD • Palpitações – arritmias • Síncope ou pré-síncope – baixo débito cardíaco • Hemoptise ou hemoptóicos – tromboembolismo

21. Diagnóstico Clínico • Hiperfonese de 2ª bulha – P2 • Pulsação sistólica no 2º EIE – dilatação do tronco pulmonar. • Estase jugular, sopro de insuficiência tricúspide e sopro de insuficiência pulmonar • Impulsões sistólicas no precórdio e 3ª bulha de VD – dilatação e insuficiência • Cianose – baixo débito e vasoconstrição periférica, forame oval pérvio, cardiopatias com shunt D-E, microfístulas A-V pulmonares ou inadequação de ventilação/perfusão por doenças da vasculatura ou parênquima pulmonar e mais raramente por doenças hipoventilatórias.

22. Exames Complementares • ECG • Sinais de sobrecarga de câmaras direitas • Desvio do eixo de QRS para direita (>90o) • Bloqueio de ramo direito • Ondas R amplas em V1, V2 e profundas em V5, V6 com alterações da onda T e segmento ST. • Sugestão de algumas etiologias para HAP (estenose mitral, cardiopatias congênitas e miocardiopatias).

23. Exames Complementares • Radiografia de tórax • Pouco sensível – normal, principalmente nos pacientes assintomáticos. • Achados sugestivos – ↑ diâmetro dos ramos da artéria pulmonar, abaulamento do arco médio e pobreza vascular periférica. • Pode afastar ou sugerir causas pulmonares como DPOC, fibrose pulmonar, doença intersticial e doenças granulomatosas.

24. Exames Complementares • Prova ventilatória • Avaliação da função pulmonar, obstrução de vias aéreas, capacidade de difusão, hipoxemia e hipercapnia – doenças parenquimatosas ou bronquiolar pulmonar. • HAP pré-capilar ou pós-capilar – habitualmente demonstra um componente restritivo leve e reduzida capacidade de difusão do CO2.

25. Exames Complementares • Polissonografia • Avaliação de pacientes com possível doença apnéica do sono ou síndromes de hipoventilação alveolar acompanhadas de hipertensão pulmonar • Quantificação do índice de apnéia e grau de insaturação periférica.

26. Exames Complementares • Cintilografia de ventilação/perfusão pulmonar • Permite suspeita de HAP secundária ao TEP crônico – defeitos perfusionais lobares, segmentares e subsegmentares, porém com ventilação preservada. • Cintilografia normal – diagnóstico de TEP crônico hipertensivo improvável.

27. Exames Complementares • Ecocardiodoppler • Existência da HAP, sua quantificação, variabilidade, repercussões para câmaras direitas e avaliações seriadas após intervenções terapêuticas. • Achados freqüentes – dilatação das cavidades direitas, hipertrofia do VD, movimento paradoxal do septo e insuficiência tricúspide. • Estimativa da pressão pulmonar – análise da velocidade de fluxo na válvula pulmonar e do jato regurgitante pela válvula tricúspide – ótima correlação com medida pressórica invasiva. • Ecocardiografia transtorácica + transesofágica – caracterização de alterações cardíacas estruturais, disfunções valvares e defeitos congênitos com causas de hipertensão pulmonar.

28. Exames Complementares • TC helicoidal / RNM • TC • Dilatação, compressão ou obstruções de artéria pulmonar e ramos • Muito útil na suspeita de tromboembolismo pulmonar crônico • CT de cortes finos – grande valia na avaliação de doença intersticial pulmonar. • RNM • Auxilia no diagnóstico não invasivo de algumas cardiopatias congênitas que comprometem a anatomia da circulação pulmonar.

29. Exames Complementares • Exames laboratoriais • Elucidação da etiologia ou doenças coexistentes. • Hb, Ht – policitemia • Eletroforese de hemoglobina – anemia falciforme • Anticorpos, antinucleares, fator reumatóide – colagenoses • Função tiroideana • Função hepática • Testes de coagulação (fator anticoagulante lúpico, antitrombina III, proteínas C e S) • Sorologias para vírus HIV, vírus da hepatite B e C. • Suspeita de esquistossomose – EPF, sorologia, biópsia de válvula retal e presença de hipertensão portal.

30. Estudo hemodinâmico • Cateterização cardíaca direita e esquerda – complementação diagnóstica na HAP • HAP pode ser quantificada em • HAP leve (PAP média de 25-40 mmHg) • HAP moderada (41-55 mmHg) • HAP severa (>55 mmHg) (2,5) • Classificação hemodinâmica • Pré-capilar – PAP e RVP são elevadas e PCP normal. • Pós-capilar – PAP elevada e RVP normal • Cardiopatias de hiperfluxo – avaliação obrigatória da resistência vascular pulmonar; se for > que a sistêmica e não se modificar com provas vasodilatadoras – contra-indicação para correções cirúrgicas e transplante cardíaco. PAP-pressão arterial pulmonar RVP- resistência vascular periférica PCP - pressão capilar pulmonar

31. Diagnóstico – HAP provável ou discreta PSVD- pressão sistólica de ventrículo direito PSAP- pressão sistólica de artéria pulmonar PMAP- pressão média de artéria pulmonar

32. Diagnóstico – HAP manifesta, sintomática

33. Tratamento • Definição da estratégia terapêutica em HAP depende da identificação correta dos fatores etiológicos. • Medidas gerais • Tratamento convencional • Novos tratamentos e drogas em estudo • Cirurgia • Transplante

34. Tratamento – Medidas gerais • Evitar condições que levem a um agravamento da patologia já instalada • Atividade física • Deve ser limitada pela sintomatologia. • Sedentarismo não desejável – evitar involução muscular que leve a limitação funcional; • Atividades físicas intensas – dispnéia, precordialgia, pré-síncope ou síncope • Altitude • Evitar altitude acima de 800 m e cabines de avião não pressurizadas –surgimento ou piora da hipóxia – vasoconstricção pulmonar e ↑ da sobrecarga de VD.

35. Tratamento – Medidas gerais • Gravidez • Formalmente contra-indicada • Mudanças hemodinâmicas (↑ volemia → ↑ DC) e hormonais → precipitação de falência ventricular direita, especialmente durante o terceiro trimestre. • Contraceptivos orais proscritos – ↑ risco de fenômenos tromboembólicos • Orientação de uso de métodos contraceptivos de barreira eficazes ou esterilização cirúrgica.

36. Tratamento – Medidas gerais • Anestesia e cirurgia • Procedimentos invasivos (ex: cateterismo, biópsia pulmonar) → ativação do SNA simpático – descompensação hemodinâmica aguda e risco de vida. • Indicação de qualquer procedimento deve ser cuidadosamente discutida • Monitorização hemodinâmica e ventilatória rigorosas – evitar hipovolemia, hipotensão, hipóxia e choque.

37. Tratamento convencional • Objetivos principais • Controle da disfunção de VD resultante da HAP • Melhora de fatores que contribuem para HAP

38. Tratamento convencional • TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO VENTRICULAR DIREITA • ↑ importante da pós-carga do VD e ↑ da pressão e da resistência vascular em território pulmonar → hipertrofia de VD → dilatação de VD → falência secundária. • Terapêutica – drogas inotrópicas, diuréticos e vasodilatadores.

39. Tratamento convencional • Digoxina • ↑discreto do débito cardíaco e ↓ níveis de noradrenalina plasmática. • Tratamento a longo prazo controverso. • ↑ risco de intoxicação em pacientes hipoxêmicos ou com distúrbios eletrolíticos secundários ao uso de diuréticos.

40. Tratamento convencional • Diuréticos • HAP → disfunção ventricular direita → congestão sistêmica → hepatoesplenomegalia, congestão venosa e edema de MMII. • ↓ pressão de perfusão renal → hipovolemia arterial sistêmico → ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona → retenção de sal e água → ↑ congastão. • Objetivo – ↓ volume intravascular e sinais congestivos, com ↓ da pré-carga do VD, otimização do mecanismo de Frank-Starling e melhora hemodinâmica. • Uso rigorosamente monitorizado • ↓ excessiva da pré-carga imposta ao VD → piora do débito cardíaco. • Pacientes hipoxêmicos – hemoconcentração → fenômenos trombóticos. • Principais diuréticos – furosemida e espironolactona.

41. Tratamento convencional • Terapia vasodilatadora • Vasoconstrição – importante na HAP. • Uso crônico de bloqueadores de canal de cálcio – eficaz, com ↑ sobrevida e ↓ morbidade. • Resposta clínica – doses elevadas (tituladas individualmente) • Nifedipina – 180 mg/dia até 240 mg/dia • Diltiazem – 720 mg/dia até 960 mg/dia • Apenas 20% dos pacientes respondem ao tratamento. • Pacientes sem resposta satisfatória – efeitos colaterais importantes com situações de risco de vida • Vasodilatação sistêmica induzida sem a vasodilatação pulmonar e sem ↑ pré-carga do VE → hipotensão e choque

42. Tratamento convencional - Terapia vasodilatadora • Teste de vasodilatação pulmonar • Forma segura de identificar pacientes que respondem à terapêutica. • ↓ pressão arterial pulmonar em 10 mmHg, redução da pressão arterial pulmonar média e/ou resistência vascular em 20% ou mais ou a diminuição de 30% tanto na pressão quanto na resistência vascular pulmonar. • Testes em ambiente de UTI ou laboratório de hemodinâmica, com o paciente monitorizado. • Cateter de Swan-Ganz, permitindo as medidas de débito cardíaco, pressões da artéria pulmonar, resistência vascular pulmonar, pressão capilar pulmonar e pressão venosa central. • Droga ideal – a mais específica possível para a circulação pulmonar, ter meia vida curta.

43. Tratamento convencional - Terapia vasodilatadora • Teste de vasodilatação pulmonar • Adenosina • Apresenta grande variedade de ações fisiológicas – indução de vasodilatação pulmonar. • Meia vida extremamente curta – 5 a 10 segundos • Ação seletiva quando injetada diretamente na artéria pulmonar. • Prostaciclina • Vasodilatador pulmonar endógeno produzido pelo endotélio pulmonar • Ação vasodilatadora – ↑ AMPc em células musculares lisas • Importante antiagregante plaquetário • Meia-vida de 3 minutos

44. Tratamento convencional - Terapia vasodilatadora • Teste de vasodilatação pulmonar • Óxido nítrico • Produzido pelo endotélio vascular pulmonar através da enzima óxido nítrico sintetase. • Difunde-se para dentro da célula muscular lisa subjacente → cataliza produção de GMPc → relaxamento celular. • Administrado por via inalatória, com meia-vida de 15 a 30 segundos • Resposta positiva – ↓ resistência vascular pulmonar de no mínimo 20% em relação ao valor basal, associada a aumento correspondente no índice cardíaco.

45. Tratamento convencional • Oxigenoterapia • HAP secundária à DPOC + PaO2 < a 60 mmHg – vasoconstrição pulmonar secundária à hipóxia. • Uso crônico domiciliar de O2 – melhora clínica e da sobrevida. • Uso de O2 – ↓ progressão da eritrocitose → ↓ necessidade de hemodiluições. • O2 – 8 a 10 horas diárias, fluxo de 2 a 3 L/min, por cateter nasal.

46. Tratamento convencional • Anticoagulação • Uso de anticoagulação oral está indicado. • HAP com estilo de vida sedentário + congestão passiva crônica → ↑ risco de TVP e TEP • Modificações nas condições de fluxo + disfunção endotelial (perda das propriedades anticoagulantes e antitrombóticas dos vasos + deficiência do sistema fibrinolítico) → trombose in situ em pequenos e grandes vasos pulmonares. • Anticoagulante mais utilizado – warfarin, derivado cumarínico que inibe a ativação dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X). • INR – manter entre de 2,0 a 3,0.

47. Novos Tratamentos • Análogos da prostaciclina • Epoprostenol • Treprostinil • Iloprost • Beraprost • Inibidor de receptor de endotelina-1 (Bosentan) • Inibidor de fosfodiesterase-5 (Sildenafil) • Suplementação oral com L-arginina.

48. Novos Tratamentos • Análogos da prostaciclina • Potentes vasodilatadores • Inibem a agregação plaquetária • ↓ proliferação das células musculares lisas • Epoprostenol • HAP idiopática ou associada à doença do colágeno. • ↓ pressão da artéria pulmonar média e da resistência vascular pulmonar, e ↑ capacidade ao exercício. • Meia-vida curta (3 a 5 minutos), via intravenosa (cateter venoso central de longa permanência), de forma continua através de bomba de infusão. • Complicações – risco de morte (interrupção abrupta da medicação), sepse e trombose.

49. Novos Tratamentos • Análogos da prostaciclina • Treprostinil • Infusão subcutânea – dor no local da infusão. • Pequeno ganho na capacidade ao exercício, no grau de dispnéia e nos parâmetros hemodinâmicos. • Iloprost • Via inalatória – minimiza vasodilatação sistêmica – 6 a 9x/dia • Melhora na capacidade ao exercício e diminuição do grau de dispnéia nas classes funcionais III e IV.

50. Novos Tratamentos • Inibidor de receptor de endotelina-1 • Endotelina-1 das células endoteliais – potente vasoconstritor e indutor de mitose em células musculares lisas. • Dois receptores (ETA e ETB) → vasoconstrição, inflamação, fibrose e broncoconstrição. • HAP – ↑ concentrações no plasma e em tecido pulmonar de endotelina-1. • Bosentan • ↑ qualidade de vida, capacidade física ao exercício e variáveis hemodinâmicas. • 125 mg/dia VO por 4 semanas → ↑ para 250 mg/dia. • Efeito colateral – ↑ transaminases hepáticas (dose dependente), geralmente revertido com descontinuidade do tratamento, porém normalização das transaminases pode acontecer no decorrer do tratamento.